Elevar a proteína cerebral alivia os sintomas da doença de Alzheimer e melhora a memória

Elevar a proteína cerebral alivia os sintomas da doença de Alzheimer e melhora a memória

Instituto Salk testa droga que pode aumentar os níveis de proteína protetora crítica no cérebro

LA JOLLA—Aumentar os níveis de uma proteína específica no cérebro alivia características marcantes da doença de Alzheimer em um modelo de camundongo da doença, de acordo com uma nova pesquisa publicada online em 25 de agosto de 2016 em Relatórios Científicos.

A proteína, chamada neuregulina-1, tem muitas formas e funções em todo o cérebro e já é um alvo potencial para distúrbios cerebrais como doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica e esquizofrenia.

“Neuregulin-1 tem amplo potencial terapêutico, mas mecanicamente, ainda estamos aprendendo sobre como funciona”, diz o investigador sênior do estudo Kuo Fen Lee, professor nos Laboratórios da Fundação Clayton do Instituto Salk para Biologia Peptídica e titular da Cadeira Helen McLoraine em Neurobiologia Molecular. “Mostramos que promove o metabolismo das placas cerebrais características da doença de Alzheimer.”

Anteriormente, os pesquisadores mostraram que o tratamento de células com neuregulina-1, por exemplo, reduz os níveis da proteína precursora de amilóide, uma molécula que gera beta-amilóide, que se agrega e forma placas no cérebro de pacientes com Alzheimer. Outros estudos sugerem que a neuregulina-1 pode proteger os neurônios dos danos causados ​​pelo bloqueio do fluxo sanguíneo.

No novo estudo, a equipe de Lee testou essa ideia em um modelo de camundongo com doença de Alzheimer, elevando os níveis de uma das duas formas de neuregulina-1 no hipocampo, uma área do cérebro responsável pelo aprendizado e pela memória. Ambas as formas da proteína pareciam melhorar o desempenho em um teste de memória espacial nos modelos.

Além do mais, os níveis de marcadores celulares da doença – incluindo os níveis de beta amilóide e placas – foram visivelmente mais baixos em camundongos com mais neuregulina-1 em comparação com os controles.

Os experimentos do grupo sugerem que a neuregulina-1 quebra as placas ao aumentar os níveis de uma enzima chamada neprilisina, que degrada o beta-amilóide. Mas essa provavelmente não é a única via pela qual a neuregulina-1 confere seus benefícios, e o grupo está explorando outros mecanismos possíveis – como se a proteína melhora a sinalização entre os neurônios, que é prejudicada na doença de Alzheimer – diz o primeiro autor do estudo, Jiqing Xu, um associado de pesquisa no grupo de Lee.

Um tratamento com neuregulina-1 não está disponível no mercado, embora esteja sendo explorado em ensaios clínicos como um tratamento potencial para insuficiência cardíaca crônica e doença de Parkinson. Uma vantagem da neuregulina-1 como uma droga potencial é que ela pode atravessar a barreira hematoencefálica, o que significa que ela pode ser administrada de forma relativamente não invasiva, embora a eficiência não seja clara. Por outro lado, outras pesquisas sugerem que o excesso de proteína prejudica a função cerebral. Trabalhando com químicos em Salk, a equipe de Lee criou uma pequena molécula que pode aumentar os níveis de neuregulina-1 existente (em vez de administrá-la diretamente) e está testando-a nas células. Esta terapia alternativa pode ser uma maneira melhor de prevenir a formação de placas porque pequenas moléculas atravessam mais facilmente a barreira hematoencefálica.

O grupo também está interessado na neuregulina-1 por seus laços com a esquizofrenia. Uma alteração no gene da neuregulina-1 - uma única alteração em uma letra do código de DNA da proteína - foi encontrada em famílias com esquizofrenia e associada à doença de Alzheimer de início tardio com psicose. A proteína pode ser uma maneira de entender a sobreposição entre a doença de Alzheimer e outras doenças cerebrais, diz Lee.

Uma ressalva importante é que a nova pesquisa foi conduzida em um único tipo de modelo de camundongo com Alzheimer. O grupo de Lee está testando os efeitos da neuregulina-1 em outros modelos. “Há muito mais trabalho pela frente antes que a neuregulina-1 possa se tornar um tratamento, mas estamos entusiasmados com seu potencial, possivelmente em combinação com outras terapêuticas para a doença de Alzheimer”, diz Lee.

Outros autores do estudo são Fred DeWinter, Catherine Farrokhi, Jonathan Cook e Xin Jin da Fundação Clayton de Salk para Laboratórios de Biologia Peptídica; e Edward Rockenstein, Michael Mante, Anthony Adame e Eliezer Masliah do University of California, San Diego.

A pesquisa foi apoiada pelo National Institutes of Health, Fundação Clayton, Fundação Albert G. e Olive H. Schlink, a Gemcon Family Foundation e a Brown Foundation.