Remédio para Alzheimer atrasa relógio na usina de células

Remédio para Alzheimer atrasa relógio na usina de células

Pesquisadores da Salk identificam o alvo molecular do J147, que está se aproximando dos ensaios clínicos para tratar a doença de Alzheimer

LA JOLLA — A droga experimental J147 é uma espécie de elixir moderno da vida; demonstrou tratar a doença de Alzheimer e reverter o envelhecimento em camundongos e está quase pronto para testes clínicos em humanos. Agora, os cientistas do Salk resolveram o enigma do que, exatamente, o J147 faz. Em um artigo publicado em 7 de janeiro de 2018, na revista Célula Envelhecida, eles relatam que a droga se liga a uma proteína encontrada nas mitocôndrias, as usinas geradoras de energia das células. Por sua vez, eles mostraram, faz células envelhecidas, ratos e moscas parecerem mais jovens.

“Isso realmente une tudo o que sabemos sobre o J147 em termos da ligação entre o envelhecimento e a doença de Alzheimer”, diz David Schubert, chefe do Laboratório de Neurobiologia Celular de Salk e autor sênior do novo artigo. “Encontrar o alvo do J147 também foi absolutamente crítico em termos de avançar com os ensaios clínicos”.

O grupo de Schubert desenvolveu o J147 em 2011, após a triagem de compostos de plantas com capacidade de reverter os sinais celulares e moleculares do envelhecimento no cérebro. J147 é uma versão modificada de uma molécula (curcumina) encontrada no curry de açafrão. Nos anos seguintes, os pesquisadores mostraram que o composto reverte déficits de memória, potencializa a produção de novas células cerebrais e retarda ou reverte a progressão da doença de Alzheimer em camundongos. No entanto, eles não sabiam como o J147 funcionava no nível molecular.

No novo trabalho, liderado por Schubert e o associado de pesquisa da Salk, Josh Goldberg, a equipe usou várias abordagens para entender o que o J147 está fazendo. Eles identificaram o alvo molecular do J147 como uma proteína mitocondrial chamada ATP sintase que ajuda a gerar ATP – a moeda de energia da célula – dentro das mitocôndrias. Eles mostraram que, ao manipular sua atividade, poderiam proteger as células neuronais de múltiplas toxicidades associadas ao envelhecimento do cérebro. Além disso, já foi demonstrado que a ATP sintase controla o envelhecimento em C. elegans vermes e moscas.

"Sabemos que a idade é o maior fator contribuinte para a doença de Alzheimer, por isso não é surpreendente que tenhamos encontrado um alvo de droga que também está implicado no envelhecimento", diz Goldberg, o primeiro autor do estudo.

Outros experimentos revelaram que a modulação da atividade da ATP sintase com J147 altera os níveis de várias outras moléculas - incluindo os níveis do próprio ATP - e leva a mitocôndrias mais saudáveis ​​e estáveis ​​ao longo do envelhecimento e na doença.

“Fiquei muito surpreso quando começamos a fazer experimentos com o tamanho do efeito que vimos”, diz Schubert. “Podemos dar isso a camundongos velhos e isso realmente provoca mudanças profundas para fazer com que esses camundongos pareçam mais jovens em nível celular e molecular”.

Os resultados, dizem os pesquisadores, não são apenas encorajadores para o avanço da droga como tratamento de Alzheimer, mas também sugerem que o J147 também pode ser útil em outras doenças associadas à idade.

“As pessoas sempre pensaram que você precisa de medicamentos separados para Alzheimer, Parkinson e derrame”, diz Schubert. “Mas pode ser que, ao visar o envelhecimento, possamos tratar ou retardar muitas condições patológicas associadas à velhice”.

A equipe já está realizando estudos adicionais sobre as moléculas que são alteradas pelo efeito do J147 na ATP sintase mitocondrial - que podem ser novos alvos de drogas. J147 concluiu os testes toxicológicos em animais exigidos pela FDA, e fundos estão sendo buscados para iniciar os ensaios clínicos de fase 1 em humanos.

Outros pesquisadores no estudo foram A. Currais, M. Prior, W. Fischer, C. Chiruta, D. Daugherty, R. Dargusch e P. Maher do Salk Institute; E. Ratliff e K. Finley da San Diego State University; PB Esparza-Molto e JM Cuezva da Universidade Autônoma de Madrid; e M. Petrascheck do The Scripps Research Institute.

O trabalho e os pesquisadores envolvidos foram apoiados por doações dos Institutos Nacionais de Saúde, Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia, Fundação Nomis, Fundação Della Thome, Fundação Bundy, Fundação Hewitt, Centro Paul F. Glenn para Pesquisa do Envelhecimento em o Instituto Salk e a Fundação Waitt.