A droga bloqueia os sensores de luz no olho que podem desencadear crises de enxaqueca

A droga bloqueia os sensores de luz no olho que podem desencadear crises de enxaqueca

Novo composto de cientistas da Salk oferece uma maneira de tratar a enxaqueca e potencialmente outros distúrbios do sistema nervoso central

LA JOLLA, CA—Para muitos que sofrem de enxaqueca, as luzes brilhantes são uma maneira infalível de exacerbar suas dores de cabeça. E para alguns trabalhadores do turno da noite, apenas um passeio por um estacionamento bem iluminado durante o trajeto matinal para casa pode ser suficiente para interromper os ritmos diários do corpo e tornar o sono diurno quase impossível. Mas uma nova molécula que bloqueia seletivamente receptores sensíveis à luz especializados nos olhos pode ajudar esses dois grupos de pessoas, sem afetar a visão normal, de acordo com um estudo publicado em 25 de agosto de 2013 em Biologia Química da Natureza.

“Levou quase dez anos para encontrar e testar uma molécula que se encaixasse em todas as propriedades e agisse in vivo como queríamos”, diz o autor sênior do estudo Satchidananda Panda, professor associado da Salk's Laboratório de Biologia Regulatória.

A partir da esquerda: os cientistas Ludovic Mure, Megumi Hatori e Satchin Panda no Laboratório de Biologia Regulatória de Salk.

Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

Os cientistas sabem há quase um século que humanos e animais podem sentir a luz mesmo quando não podem ver. Antes de abrirem os olhos, e mesmo antes de as células que permitem a visão amadurecerem, os camundongos recém-nascidos ainda fogem das luzes brilhantes e definem seus ciclos de sono e vigília com base nos padrões de luz e escuridão ao longo do dia. O mesmo é verdade para muitas pessoas cegas - embora não possam ver o que está à sua frente, seus corpos ainda seguem ritmos circadianos diários e as pupilas de seus olhos se contraem em resposta à luz.

Mais de dez anos atrás, o grupo de laboratório do Panda descobriu que a melanopsina, um receptor encontrado nos neurônios que conectam os olhos e o cérebro, é responsável por detectar a luz independentemente da visão normal. Desde então, os pesquisadores determinaram que o receptor é vital para manter os ciclos de sono e outros ritmos circadianos em pessoas com visão saudável, contraindo a pupila do olho sob luz forte e potencialmente exacerbando a sensibilidade à luz associada às dores de cabeça da enxaqueca. Enquanto a melanopsina detecta a luz para fins não relacionados à visão no corpo, receptores intimamente relacionados - rodopsina e cone opsinas - fornecem informações formadoras de visão ao cérebro.

Panda imaginou que se pudesse encontrar um composto que bloqueasse a melanopsina, mas não a rodopsina ou as opsinas de cone, poderia abrir caminho para o tratamento de enxaquecas ou desequilíbrios do ritmo circadiano. Os cientistas já conhecem uma classe de compostos, os retinóides, que interagem com as opsinas, mas são inespecíficos e, portanto, se ligam à melanopsina, rodopsina, cone opsinas e um punhado de outros receptores no corpo, causando efeitos colaterais generalizados. Panda queria algo mais específico. Assim, por dez anos, seu grupo de laboratório, em colaboração com cientistas da empresa farmacêutica Lundbeck, tentou encontrar compostos químicos que desligassem especificamente a melanopsina em animais.

Em sua última pesquisa, Panda e seus colaboradores recorreram à biblioteca Lundbeck de diversos compostos. Em centenas de placas de 384 poços, uma equipe liderada por Ken Jones em Lundbeck testou se cada produto químico da biblioteca desativava a melanopsina medindo os níveis de cálcio após a placa ser exposta à luz. Quando a melanopsina está funcionando, os níveis de cálcio aumentam após a exposição à luz, indicando que a luz foi detectada e um sinal está sendo gerado. Vários compostos da biblioteca química impediram que esse aumento de cálcio acontecesse, sugerindo que eles estavam bloqueando a função da melanopsina.

Nenhum desses compostos se parecia com retinóides, por isso foi um avanço empolgante, diz Panda. Os produtos químicos, apelidados de opsinamidas, também não mostraram interação com a rodopsina ou outras opsinas. “Queríamos ter certeza de que eram específicos para a melanopsina”, diz Panda. Para descobrir se as opsinamidas teriam uma resposta fisiológica além da ligação à melanopsina em experimentos de bancada, Megumi Hatori e Ludovic Mure, do grupo de laboratório Salk da Panda, analisaram a seguir se a droga afetava a constrição pupilar em camundongos. Normalmente, sob luz extremamente brilhante, a pupila do olho encolhe até seu menor tamanho. Mas quando os camundongos foram tratados com uma das opsinamidas, suas pupilas não encolheram como de costume. Mais importante ainda, a droga não teve efeito detectável em camundongos sem melanopsina, mostrando ainda mais sua especificidade para a melanopsina. Finalmente, camundongos recém-nascidos tratados com o composto não evitavam mais as luzes brilhantes. Os resultados, diz Panda, mostram que a droga está impedindo a melanopsina de sinalizar o cérebro quando os olhos são expostos à luz brilhante.

“Até agora, tudo o que se sabe sobre a melanopsina foi descoberto usando camundongos knock-out que não possuem o receptor”, diz Panda. “Portanto, isso oferece uma nova maneira de estudar a proteína”. Kenneth Jones, ex-chefe de projeto da Lundbeck, observa que “os dois compostos requerem otimização adicional em antecipação aos testes clínicos, mas são extraordinariamente úteis para fins de pesquisa e como líderes no processo de descoberta”. O coautor Jeffrey Sprouse cofundou uma empresa iniciante, a Cyanaptic, para fazer exatamente isso.

Uma vez que compostos mais eficazes são desenvolvidos, a Panda espera que eles possam eventualmente ter utilidade em uma variedade de ambientes clínicos. “Há muitas pessoas que gostariam de trabalhar quando têm dores de enxaqueca exacerbadas pela luz”, diz ele. “Se essas drogas pudessem interromper a sensibilidade à luz associada às dores de cabeça, elas seriam muito mais produtivas.”

Além disso, diz Panda, as drogas podem ajudar os trabalhadores por turnos a definir seus horários de sono sem que a exposição à luz solar interfira em seus ritmos circadianos. Seu grupo de laboratório ainda não tem resultados sobre como as drogas afetam os ritmos circadianos, mas com base nos mecanismos conhecidos da melanopsina, Panda diz que é provável que as novas opsinamidas alterem o sono.

Outros pesquisadores do estudo foram Megumi Hatori, Ludovic S. Mure e Quansheng Zhu, do Salk Institute for Biological Studies; Kenneth A. Jones, Roman Artymyshyn, Sang-Phyo Hong, Mohammad Marzabadi, Huailing Zhong e Jeffrey Sprouse da Lundbeck Research USA Inc.; Jayne R. Bramley, Patricia J. Sollars e Gary E. Pickard da Universidade de Nebraska; e Andrew TE Hartwick da Ohio State University.

O trabalho foi apoiado por doações da Fundações Hearst, National Institutes of Health, Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciênciae a Fundação Catharina. Seis dos autores eram funcionários da Lundbeck Research USA durante o período em que o trabalho experimental foi conduzido.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.