Da lesão à agonia: Cientistas descobrem via cerebral que transforma dor em sofrimento

Da lesão à agonia: Cientistas descobrem via cerebral que transforma dor em sofrimento

Cientistas de Salk descobrem um circuito neural essencial em camundongos que dá à dor seu impacto emocional, abrindo novas portas para o tratamento de fibromialgia, enxaqueca e TEPT

LA JOLLA — A dor não é apenas uma sensação física — ela também carrega um peso emocional. Essa angústia, sofrimento e ansiedade podem transformar uma lesão passageira em sofrimento a longo prazo.

Pesquisadores do Instituto Salk identificaram um circuito cerebral que dá à dor física seu tom emocional, revelando um novo alvo potencial para tratar condições de dor crônica e afetiva, como fibromialgia, enxaqueca e transtorno de estresse pós-traumático (TEPT).

Publicado em 9 de julho de 2025, em Proceedings, da Academia Nacional de Ciências, o estudo identifica um grupo de neurônios em uma área central do cérebro chamada tálamo que parece mediar o emocional ou afetivo lado da dor em camundongos. Este novo caminho desafia a compreensão clássica de como a dor é processada no cérebro e no corpo.

“Durante décadas, a visão predominante era de que o cérebro processa os aspectos sensoriais e emocionais da dor por meio de vias separadas”, afirma o autor sênior Cantado Han, professor associado e titular da Cátedra de Desenvolvimento do Fundo Pioneiro em Salk. "Mas há um debate sobre se a via sensorial da dor também pode contribuir para o lado emocional da dor. Nosso estudo fornece fortes evidências de que um ramo da via sensorial da dor medeia diretamente a experiência afetiva da dor."

A sensação física da dor é o que permite detectá-la imediatamente, avaliar sua intensidade e identificar sua origem. A parte afetiva da dor é o que a torna tão desagradável. Esse desconforto emocional motiva você a agir e ajuda você a aprender a associar sentimentos negativos à situação, para que possa evitá-la no futuro.

Esta é uma distinção crucial. A maioria das pessoas começa a perceber a dor com a mesma intensidade de estímulo, o que significa que todos processamos o lado sensorial da dor de forma bastante semelhante. Em comparação, nossa capacidade de tolerar A dor varia muito. O quanto sofremos ou nos sentimos ameaçados pela dor é determinado pelo nosso processamento afetivo, e se este se tornar muito sensível ou durar muito tempo, pode resultar em um transtorno de dor. Por isso, é importante entender quais partes do cérebro controlam essas diferentes dimensões da dor.

Acreditava-se que a dor sensorial era mediada pelo trato espinotalâmico, uma via que envia sinais de dor da medula espinhal para o tálamo, que então os retransmite para áreas de processamento sensorial no cérebro.

Geralmente, acreditava-se que a dor afetiva era mediada por uma segunda via chamada trato espinoparabraquial, que envia informações de dor da medula espinhal para o tronco cerebral.

No entanto, estudos anteriores, utilizando métodos de pesquisa mais antigos, sugeriram que o circuito da dor pode ser mais complexo. Esse debate de longa data inspirou Han e sua equipe a revisitar a questão com ferramentas de pesquisa modernas.

Utilizando técnicas avançadas para manipular a atividade de células cerebrais específicas, os pesquisadores descobriram uma nova via espinotalâmica em camundongos. Nesse circuito, os sinais de dor são enviados da medula espinhal para uma parte diferente do tálamo, que possui conexões com a amígdala, o centro de processamento emocional do cérebro. Esse grupo específico de neurônios no tálamo pode ser identificado pela expressão de CGRP (peptídeo relacionado ao gene da calcitonina), um neuropeptídeo descoberto originalmente pelo Professor Ronald Evans' laboratório em Salk.

Quando os pesquisadores "desligaram" (silenciaram geneticamente) esses neurônios CGRP, os camundongos ainda reagiram a estímulos leves de dor, como calor ou pressão, indicando que seu processamento sensorial estava intacto. No entanto, eles não pareceram associar sentimentos negativos duradouros a essas situações, não demonstrando nenhum comportamento aprendido de medo ou evitação em testes futuros. Por outro lado, quando esses mesmos neurônios foram "ligados" (ativados optogenéticamente), os camundongos mostraram sinais claros de sofrimento e aprenderam a evitar aquela área, mesmo quando nenhum estímulo de dor havia sido usado.

“O processamento da dor não se resume apenas à detecção da dor pelos nervos; trata-se do cérebro decidir o quanto essa dor é importante”, afirma a primeira autora, Sukjae Kang, pesquisadora sênior associada no laboratório de Han. “Compreender a biologia por trás desses dois processos distintos nos ajudará a encontrar tratamentos para os tipos de dor que não respondem aos medicamentos tradicionais.”

Muitas condições de dor crônica — como fibromialgia e enxaqueca — envolvem experiências de dor prolongadas, intensas e desagradáveis, muitas vezes sem uma fonte física ou lesão clara. Alguns pacientes também relatam extrema sensibilidade a estímulos comuns, como luz, som ou toque, que outros não perceberiam como dolorosos.

Han afirma que a hiperativação da via espinotalâmica do CGRP pode contribuir para essas condições, fazendo com que o cérebro interprete mal ou reaja exageradamente às entradas sensoriais. De fato, a análise transcriptômica dos neurônios do CGRP mostrou que eles expressam muitos dos genes associados à enxaqueca e outros distúrbios dolorosos.

Notavelmente, vários bloqueadores de CGRP já estão sendo usados para tratar enxaquecas. Este estudo pode ajudar a explicar por que esses medicamentos funcionam e pode inspirar novos tratamentos não viciantes para transtornos de dor afetiva.

Han também vê potencial relevância para condições psiquiátricas que envolvem percepção de ameaça intensificada, como o TEPT. Evidências crescentes de seu laboratório sugerem que a via afetiva da dor (CGRP) atua como parte do sistema de alarme mais amplo do cérebro, detectando e respondendo não apenas à dor, mas também a uma ampla gama de sensações desagradáveis. Silenciar essa via com bloqueadores de CGRP pode oferecer uma nova abordagem para aliviar o medo, a evitação e a hipervigilância em transtornos relacionados a traumas.

É importante ressaltar que a relação entre a via CGRP e a dor psicológica associada a experiências sociais como luto, solidão e desgosto ainda não está clara e requer mais estudos.

“A nossa descoberta da via da dor afetiva CGRP dá-nos uma explicação molecular e a nível de circuito para a diferença entre detecção dor física e sofrimento "A partir disso", diz Han. "Estamos entusiasmados em continuar explorando esse caminho e possibilitando terapias futuras que possam reduzir esse sofrimento."

Outros autores incluem Shijia Liu, Jong-Hyun Kim, Dong-Il Kim, Tae Gyu Oh, Jiahang Peng, Mao Ye, Kuo-Fen Lee, Ronald M. Evans e Martyn Goulding de Salk.

O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde Mental (subvenção BRAINS 1R01MH116203) e pela Fundação Simons (prêmio Ponte para a Independência SFARI #388708).

DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2505889122