15 de novembro de 2010
LA JOLLA, CA–Fisetin, um composto natural encontrado em morangos e outras frutas e vegetais, retarda o aparecimento de problemas motores e atrasa a morte em três modelos da doença de Huntington, de acordo com pesquisadores do Salk Institute for Biological Studies. O estudo, publicado na edição online da Human Molecular Genetics, prepara o terreno para novas investigações sobre as propriedades neuroprotetoras da fisetina na doença de Huntington e outras condições neurodegenerativas.
A doença de Huntington (HD) é um distúrbio hereditário que destrói os neurônios em certas partes do cérebro e corrói lentamente a capacidade das vítimas de andar, falar e raciocinar. É causada por uma espécie de gagueira genética, que leva à expansão de uma repetição de trinucleotídeo na proteína huntingtina. Quando o comprimento da seção repetida atinge um certo limite, o portador desenvolverá a doença de Huntington. De fato, quanto mais longa a repetição, mais cedo os sintomas se desenvolvem e maior sua gravidade.
Uma das cascatas de sinalização intracelular afetadas pela huntingtina mutante é a chamada via Ras/ERK. É ativado por fatores de crescimento e é particularmente importante no desenvolvimento do cérebro, aprendizado, memória e cognição.
Em estudos anteriores, Pamela Maher, Ph.D., cientista sênior do Salk Cellular Neurobiology Laboratory, descobriu que a fisetina exercia seus efeitos neuroprotetores e de aumento da memória por meio da ativação da via de sinalização Ras/ERK. “Como o Ras/ERK é conhecido por ser menos ativo na DH, pensamos que a fisetina poderia ser útil na doença”, diz Maher.
Maher e sua equipe começaram seu estudo observando uma linhagem de células nervosas que poderiam ser feitas para expressar uma forma mutante da proteína huntingtina. Sem tratamento, cerca de 50% dessas células morrerão em poucos dias. A adição de fisetina, no entanto, impediu a morte celular e pareceu alcançá-la ativando a cascata Ras-ERK.
Os pesquisadores então voltaram sua atenção para a Drosophila. Em colaboração com J. Lawrence Marsh, Ph.D., professor de biologia celular e do desenvolvimento na Universidade da Califórnia, em Irvine, Maher testou a fisetina em moscas-das-frutas superexpressando a huntingtina mutante em neurônios no cérebro. As moscas afetadas não vivem tanto quanto as moscas normais e também têm desenvolvimento ocular defeituoso. No entanto, quando foram alimentadas com fisetina, as moscas da DH mantiveram o seu tempo de vida e apresentaram menos defeitos oculares.
Finalmente, Maher e sua equipe testaram os efeitos da fisetina em um modelo de camundongo com DH. Camundongos HD desenvolvem defeitos motores logo no início e têm expectativa de vida muito mais curta do que os animais de controle normais. Quando Maher e sua equipe os alimentaram com fisetina, o aparecimento dos defeitos motores foi retardado e sua vida útil foi estendida em cerca de 30%.
“A fisetina não foi capaz de reverter ou interromper o progresso da doença”, observa Maher, “mas os camundongos tratados mantiveram uma melhor função motora por mais tempo e viveram mais”.
A fisetina, que também tem propriedades anti-inflamatórias e mantém os níveis de glutationa, um importante antioxidante celular que desempenha um papel fundamental na proteção contra diferentes tipos de estresse nas células, ainda não foi testada em humanos. Mas as descobertas de Maher sugerem que o composto pode retardar a progressão da doença de Huntington em humanos e melhorar a qualidade de vida daqueles que a têm. Embora ela alerte que não será necessariamente eficaz para pessoas que já estão nos estágios avançados da doença, para aqueles nos estágios iniciais ou pré-sintomáticos, a fisetina pode ajudar.
Além disso, uma vez que sua segurança e eficácia sejam comprovadas em humanos, o advento de substâncias como a fisetina pode levar mais pessoas a serem testadas para a mutação. “As células são danificadas e morrem antes que haja sintomas evidentes”, diz Maher. “Se os pacientes souberem que têm a mutação, poderão iniciar o tratamento antes de começarem a apresentar sintomas, o que pode ser mais eficaz do que esperar que os sintomas apareçam, como muitos fazem agora”.
O laboratório de Maher desenvolveu uma variedade de derivados de fisetina que são mais potentes em ensaios baseados em células do que a fisetina usada no estudo, e ela planeja mais testes para ver qual combinação é mais eficaz na DH e em outros distúrbios neurodegenerativos.
Enquanto isso, ela recomenda comer muitos morangos para obter os benefícios da fisetina?
"Provavelmente não poderia doer", diz ela.
Além de Maher e Marsh, Richard Dargusch do Instituto Salk e Laszlo Bodai, Paul Gerard e Judy Purcell da Universidade da Califórnia, Irvine, contribuíram para o estudo.
Este trabalho foi apoiado em parte pelo National Institutes of Health.
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