Como as células cerebrais reparam seu DNA revela "pontos críticos" de envelhecimento e doenças

Como as células cerebrais reparam seu DNA revela "pontos críticos" de envelhecimento e doenças

Cientistas da Salk revelam novos insights sobre doenças neurodegenerativas e o potencial para terapias genéticas

LA JOLLA - Os neurônios não têm a capacidade de replicar seu DNA, então eles estão constantemente trabalhando para reparar danos ao seu genoma. Agora, um novo estudo realizado por cientistas da Salk descobriu que esses reparos não são aleatórios, mas se concentram na proteção de certos “pontos quentes” genéticos que parecem desempenhar um papel crítico na identidade e função neural.

Os resultados, publicados na edição de 2 de abril de 2021 de Ciência, fornecem novos insights sobre as estruturas genéticas envolvidas no envelhecimento e neurodegeneração e podem apontar para o desenvolvimento de novas terapias potenciais para doenças como Alzheimer, Parkinson e outros distúrbios demenciais relacionados à idade.

“Esta pesquisa mostra pela primeira vez que existem seções do genoma que os neurônios priorizam quando se trata de reparar”, diz o professor e presidente da Salk medidor enferrujado, co-autor correspondente do artigo. “Estamos entusiasmados com o potencial dessas descobertas para mudar a maneira como vemos muitas doenças do sistema nervoso relacionadas à idade e potencialmente explorar o reparo do DNA como uma abordagem terapêutica”.

Ao contrário de outras células, os neurônios geralmente não se substituem com o tempo, tornando-os uma das células de vida mais longa do corpo humano. Sua longevidade torna ainda mais importante que reparem lesões em seu DNA à medida que envelhecem, a fim de manter sua função ao longo de décadas de vida humana. À medida que envelhecem, a capacidade dos neurônios de fazer esses reparos genéticos diminui, o que poderia explicar por que as pessoas desenvolvem doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, como Alzheimer e Parkinson.

Para investigar como os neurônios mantêm a saúde do genoma, os autores do estudo desenvolveram uma nova técnica que eles chamam de Repair-seq. A equipe produziu neurônios a partir de células-tronco e os alimentou com nucleosídeos sintéticos – moléculas que servem como blocos de construção do DNA. Esses nucleosídeos artificiais podem ser encontrados por meio de sequenciamento de DNA e imagens, mostrando onde os neurônios os usaram para fazer reparos no DNA danificado por processos celulares normais. Embora os cientistas esperassem ver alguma priorização, eles ficaram surpresos com o foco dos neurônios em proteger certas seções do genoma.

“O que vimos foram regiões de reparo incrivelmente nítidas e bem definidas; áreas muito focadas que eram substancialmente mais altas do que os níveis de fundo ”, diz o co-primeiro e co-autor Dylan Reid, um ex-bolsista de pós-doutorado da Salk e agora um membro da Vertex Pharmaceutics. “As proteínas que ficam nesses 'pontos quentes' estão implicadas em doenças neurodegenerativas e os locais também estão ligados ao envelhecimento.”

Os autores encontraram aproximadamente 65,000 pontos quentes que cobriam cerca de 2 por cento do genoma neuronal. Eles então usaram abordagens proteômicas para detectar quais proteínas foram encontradas nesses pontos quentes, implicando muitas proteínas relacionadas ao splicing. (Eles estão envolvidos na eventual produção de outras proteínas.) Muitos desses locais pareceram bastante estáveis ​​quando as células foram tratadas com agentes que danificam o DNA, e os pontos quentes de reparo de DNA mais estáveis ​​foram encontrados para estar fortemente associados a locais onde etiquetas químicas anexadas (“metilação”) que são melhores para prever a idade neuronal.

Pesquisas anteriores se concentraram em identificar as seções de DNA que sofrem danos genéticos, mas esta é a primeira vez que os pesquisadores procuram onde o genoma está sendo reparado.

“Mudamos o paradigma da procura de danos para a procura de reparos e é por isso que conseguimos encontrar esses pontos críticos”, diz Reid. “Esta é uma biologia realmente nova que pode eventualmente mudar a forma como entendemos os neurônios no sistema nervoso e, quanto mais entendemos isso, mais podemos procurar desenvolver terapias para doenças relacionadas à idade.”

Gage, que detém a Cátedra Vi e John Adler de Pesquisa sobre Doenças Neurodegenerativas Relacionadas à Idade, acrescenta: “Entender quais áreas do genoma são vulneráveis ​​a danos é um tópico muito interessante para nosso laboratório. Acreditamos que Repair-seq será uma ferramenta poderosa para a pesquisa e continuamos a explorar novos métodos adicionais para estudar a integridade do genoma, particularmente em relação ao envelhecimento e doenças. ”

Outros autores do estudo são Patrick Reed, Ioana Nitulescu, Enoch Tsui, Jeffrey Jones, Claire McClain, Simon Schafer, Grace Chou, Tzu-Wen Wang, Nasun Hah, Sahaana Chandran e Jesse Dixon de Salk; Johannes Schlachetzki, Addison Lana e Christopher Glass, da Universidade da Califórnia, San Diego; Ake Lu e Steve Horvath, da Universidade da Califórnia, em Los Angeles.

A pesquisa foi apoiada pela American Heart Association, o Paul G. Allen Frontiers Group, a JPB Foundation, a Dolby Foundation, o Helmsley Charitable Trust e os National Institutes of Health.

DOI: 10.1126/science.abb9032