Como a central elétrica da célula sobrevive a ataques

Como a central elétrica da célula sobrevive a ataques

Cientistas da Salk descobrem como as mitocôndrias se recuperam após danos, oferecendo pistas para câncer, diabetes e doenças cerebrais

LA JOLLA—As mitocôndrias, os geradores de energia em nossas células, são essenciais para a vida. Quando estão sob ataque – de venenos, estresse ambiental ou mutações genéticas – as células separam essas usinas de energia, retiram as peças danificadas e as remontam em mitocôndrias utilizáveis.

Agora, cientistas do Salk Institute descobriram uma maneira inesperada pela qual as células desencadeiam essa resposta crítica a ameaças, oferecendo informações sobre distúrbios como doença mitocondrial, Câncer, diabetes e doenças neurodegenerativas - particularmente a doença de Parkinson, que está ligada a mitocôndrias disfuncionais. A obra aparece em 15 de janeiro de 2016 em Ciência.

“Saqueadores de fora entram nessas usinas de energia da célula – as mitocôndrias – e, em resposta, as usinas de energia se quebram em fragmentos menores”, diz Reuben Shaw, autor sênior e professor Salk no Laboratório de Biologia Molecular e Celular.

Em uma célula humana média, de 100 a 500 mitocôndrias produzem energia na forma de moléculas de ATP, que agem como baterias para transportar energia para o restante da célula. A qualquer momento, uma ou duas mitocôndrias fragmentam (fissão) ou se reformam (fusão) para eliminar quaisquer partes danificadas. Mas quando um veneno – como cianeto ou arsênico – ou outros perigos ameaçam as mitocôndrias, ocorre uma fragmentação em massa.

Os pesquisadores sabem há anos que as mitocôndrias sofrem essa fragmentação quando tratadas com drogas que afetam as mitocôndrias, mas os detalhes bioquímicos de como o dano da mitocôndria é detectado e como isso desencadeia a rápida resposta de fissão não foram claros até agora.

No novo trabalho, a equipe de Salk descobriu que, quando as células são expostas a danos nas mitocôndrias, um medidor central de combustível celular, a enzima AMPK, envia um alerta de emergência às mitocôndrias, instruindo-as a se separarem em muitos fragmentos mitocondriais minúsculos. Curiosamente, a AMPK é ativada pela metformina terapêutica amplamente utilizada para diabetes, bem como por exercícios e uma dieta restrita. As novas descobertas sugerem que alguns dos benefícios dessas terapias podem resultar de seus efeitos na promoção da saúde mitocondrial.

Pesquisas anteriores do grupo de Shaw e outros descobriram o papel da AMPK em ajudar a reciclar peças mitocondriais danificadas, bem como sinalizar para a célula produzir novas mitocôndrias. Mas esse novo papel de desencadear rapidamente a fragmentação mitocondrial “realmente coloca a AMPK no centro da saúde das mitocôndrias e do bem-estar a longo prazo”, diz Shaw, que também é titular da cadeira William R. Brody.

Para descobrir exatamente o que acontece nesses primeiros minutos, a equipe usou a técnica de edição de genes CRISPR para deletar a AMPK nas células e mostrou que, mesmo quando venenos ou outras ameaças são introduzidas nas mitocôndrias, elas não se fragmentam sem a AMPK. Isso indica que a AMPK de alguma forma atua diretamente nas mitocôndrias para induzir a fragmentação.

O grupo então procurou uma maneira de ativar quimicamente a AMPK sem enviar ataques às mitocôndrias. Para sua surpresa, eles descobriram que a ativação da AMPK sozinha era suficiente para causar a fragmentação da mitocôndria, mesmo sem o dano.

“Eu não podia acreditar como os resultados eram preto e branco. Apenas ativar o AMPK por si só dá a você tanta fragmentação quanto um veneno mitocondrial”, diz Shaw.

A equipe descobriu o porquê disso: quando as estações de energia da célula são interrompidas, a quantidade de energia flutuando em torno de uma célula – ATP – é reduzida. Depois de alguns minutos, a AMPK detecta essa redução de energia na célula e corre para a mitocôndria. Como um guarda acionando um alarme de incêndio, a AMPK ativa um receptor na membrana externa de uma mitocôndria para sinalizá-la para se fragmentar.

Aprofundando ainda mais, os pesquisadores descobriram que a AMPK realmente atua em duas áreas de um receptor mitocondrial, chamado fator de fissão mitocondrial (MFF), para iniciar o processo. MFF chama uma proteína, Drp1, que se liga e envolve a mitocôndria como um laço de contas para torcê-la e quebrá-la.

“Descobrimos que a modificação do MFF pela AMPK é necessária para que o MFF convoque mais Drp1 para as mitocôndrias”, diz Erin Quan Toyama, um dos primeiros autores do artigo e pesquisador associado da Salk. “Sem o AMPK enviar o alarme, o MFF não pode chamar o Drp1 e não há nova fragmentação da mitocôndria após o dano.”

No futuro, a equipe está interessada em abordar quais outras consequências essa via de sinalização tem para tipos específicos de células, de acordo com Sébastien Herzig, o outro primeiro autor do artigo e pesquisador associado da Salk. “Queremos ver o que um defeito na comunicação entre as mitocôndrias e a AMPK faria com diferentes tecidos, principalmente aqueles muito dependentes de mitocôndrias saudáveis, como cérebro, músculo e coração”, diz Herzig.

Acrescenta Toyama, “Por um lado, AMPK é conhecido por ser importante para diabetes tipo 2, doenças imunológicas e câncer. Por outro lado, a disfunção mitocondrial está se tornando cada vez mais associada a doenças metabólicas e doenças neurodegenerativas. Estamos dando alguns dos primeiros passos para conectar essas duas coisas que têm grandes implicações para doenças”.

Outros autores do trabalho foram Kristina Hellberg e Nathan P. Young do Salk Institute; Julien Courchet, Tommy L. Lewis Jr. e Franck Polleux de Universidade de Columbia; e Oliver C. Losón, Hsiuchen Chen e David C. Chan da California Institute of Technology.

O trabalho foi financiado em parte pelo Instituto Médico Howard Hughes, NIH e The Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust.