Freiando o envelhecimento

Freiando o envelhecimento

Uma nova terapia CRISPR/Cas9 pode suprimir o envelhecimento, melhorar a saúde e prolongar a expectativa de vida em camundongos, abrindo portas para uma melhor compreensão do envelhecimento em humanos

LA JOLLA—O envelhecimento é um dos principais fatores de risco para uma série de condições debilitantes, incluindo doenças cardíacas, câncer e mal de Alzheimer, para citar algumas. Isso torna a necessidade de terapias antienvelhecimento ainda mais urgente. Agora, os pesquisadores do Salk Institute desenvolveram uma nova terapia genética para ajudar a desacelerar o processo de envelhecimento.

As descobertas, publicadas em 18 de fevereiro de 2019 na revista Nature Medicine, destacam uma nova terapia de edição do genoma CRISPR/Cas9 que pode suprimir o envelhecimento acelerado observado em camundongos com a síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, um distúrbio genético raro que também afeta humanos. Este tratamento fornece informações importantes sobre as vias moleculares envolvidas no envelhecimento acelerado, bem como como reduzir as proteínas tóxicas por meio da terapia genética.

“O envelhecimento é um processo complexo no qual as células começam a perder sua funcionalidade, por isso é fundamental encontrarmos maneiras eficazes de estudar os fatores moleculares do envelhecimento”, diz Juan Carlos Izpisua Belmonte, professor do Laboratório de Expressão Gênica de Salk e autor sênior do artigo. “A Progeria é um modelo de envelhecimento ideal porque nos permite planejar uma intervenção, refiná-la e testá-la novamente rapidamente.”

De início precoce e progressão rápida, a progéria é uma das formas mais graves de um grupo de doenças degenerativas causadas por uma mutação no gene LMNA. Tanto camundongos quanto humanos com progéria mostram muitos sinais de envelhecimento, incluindo danos ao DNA, disfunção cardíaca e expectativa de vida drasticamente reduzida. O gene LMNA normalmente produz duas proteínas semelhantes dentro de uma célula: lamin A e lamin C. A progeria muda a produção de lamin A para progerina. A progerina é uma forma tóxica e abreviada da lâmina A que se acumula com a idade e é exacerbada em pessoas com progéria.

“Nosso objetivo era diminuir a toxicidade da mutação do gene LMNA que leva ao acúmulo de progerina dentro da célula”, diz o co-autor Hsin-Kai Liao, pesquisador da equipe do laboratório Izpisua Belmonte. “Nós raciocinamos que a progeria poderia ser tratada pela interrupção direcionada por CRISPR/Cas9 tanto da lamina A quanto da progerina”.

Os pesquisadores utilizaram o sistema CRISPR/Cas9 para administrar a terapia genética nas células do modelo de camundongo progeria que expressa Cas9. Um vírus adeno-associado (AAV) foi injetado contendo dois RNAs guia sintéticos e um gene repórter. O RNA guia leva a proteína Cas9 a um local específico no DNA, onde pode fazer um corte para tornar a lâmina A e a progerina não funcionais, sem interromper a lâmina C. O repórter ajuda os pesquisadores a rastrear os tecidos que foram infectados com o AAV.

Dois meses após a aplicação da terapia, os camundongos estavam mais fortes e ativos, com melhora da saúde cardiovascular. Eles mostraram diminuição da degeneração de um grande vaso sanguíneo arterial e atraso no início da bradicardia (frequência cardíaca anormalmente lenta) - dois problemas comumente observados na progéria e na velhice. No geral, os camundongos tratados com progeria apresentaram níveis de atividade semelhantes aos dos camundongos normais e sua expectativa de vida aumentou cerca de 25%.

“Uma vez que melhoramos a eficiência de nossos vírus para infectar uma ampla gama de tecidos, estamos confiantes de que seremos capazes de aumentar ainda mais o tempo de vida”, diz Pradeep Reddy, pós-doutorado no laboratório Izpisua Belmonte e autor do artigo. .

Tomados em conjunto, os resultados sugerem que o direcionamento de lamina A e progerina usando um sistema CRISPR/Cas9 pode melhorar drasticamente a saúde fisiológica e o tempo de vida de camundongos com progeria. Esses resultados fornecem uma nova compreensão significativa de como os cientistas podem eventualmente ser capazes de direcionar os fatores moleculares do envelhecimento em humanos.

Esforços futuros se concentrarão em tornar a terapia mais eficaz e refiná-la para uso humano. Atualmente, não há cura para a progéria, então os sintomas são controlados e as complicações são tratadas à medida que surgem.

“Esta é a primeira vez que uma terapia de edição genética foi aplicada para tratar a síndrome de progeria”, diz Izpisua Belmonte, titular da cadeira Roger Guillemin. “Vai precisar de alguns refinamentos, mas tem muito menos efeitos negativos em comparação com outras opções disponíveis. Este é um avanço empolgante para o tratamento da progéria”.

Outros autores incluem Ergin Beyret, Mako Yamamoto, Reyna Hernandez-Benitez, Yunpeng Fu e Galina Erikson da Instituto Salk de Estudos Biológicos.

O trabalho foi financiado pela Catharina Foundation, Muscular Dystrophy Association, NIH-NCI CCSG: P30 014195, Helmsley Trust, The Progeria Research Foundation, Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM), Fundacion Dr. Pedro Guillen, G. Harold e Leila Y. Mathers Charitable Foundation, The Glenn Foundation e The Moxie Foundation.

DOI: 10.1038/s41591-019-0343-4