Cientistas do Salk revelam como as células cerebrais na doença de Alzheimer se alteram e perdem sua identidade

Cientistas do Salk revelam como as células cerebrais na doença de Alzheimer se alteram e perdem sua identidade

Nova técnica modela células cerebrais em pacientes mais velhos com mais precisão do que nunca

LA JOLLA—Apesar da prevalência da doença de Alzheimer, ainda não há tratamentos, em parte porque tem sido um desafio estudar como a doença se desenvolve. Agora, os cientistas do Salk Institute descobriram novos insights sobre o que dá errado durante a doença de Alzheimer, desenvolvendo neurônios que se assemelham - com mais precisão do que nunca - às células cerebrais de pacientes mais velhos. E como os próprios pacientes, os neurônios afetados parecem perder sua identidade celular.

As descobertas, publicadas em 27 de abril de 2021, na revista Cell Stem Cell, mostraram que essas células cerebrais são caracterizadas por marcadores de estresse, bem como alterações nas quais as células se tornam menos especializadas. Curiosamente, muitas das alterações observadas nessas células são semelhantes às observadas nas células cancerígenas – outra doença ligada ao envelhecimento.

“Sabemos que o risco de Alzheimer aumenta exponencialmente com a idade, mas devido a uma compreensão incompleta da patogênese dependente da idade, tem sido difícil desenvolver tratamentos eficazes”, diz o professor e presidente da Salk medidor enferrujado, autor sênior do artigo. “Melhores modelos da doença são vitais para chegar aos fatores subjacentes dessa relação”.

Em um estudo anterior, o laboratório Gage mostrou uma nova maneira de usar amostras de pele para criar células cerebrais. Esses neurônios induzidos refletem com mais precisão a idade da pessoa de onde vieram (ao contrário dos neurônios feitos a partir das células-tronco pluripotentes induzidas mais comumente usadas). O novo estudo se baseia nessa descoberta e é o primeiro a usar células da pele de pessoas com Alzheimer para criar neurônios induzidos com as características dos neurônios encontrados no cérebro dos pacientes.

“A grande maioria dos casos de Alzheimer ocorre esporadicamente e não tem causa genética conhecida”, diz Jerome Mertens, professor adjunto assistente da Salk e primeiro autor do artigo, que também esteve envolvido naquele trabalho anterior. “Nosso objetivo aqui era ver se os neurônios induzidos que geramos de pacientes com Alzheimer poderiam nos ensinar algo novo sobre as mudanças que ocorrem nessas células quando a doença se desenvolve”.

Na pesquisa atual, os pesquisadores coletaram células da pele de 13 pacientes com Alzheimer esporádico relacionado à idade. Eles também usaram células de três pessoas que têm a forma mais rara e hereditária da doença. Como controle, eles coletaram células da pele de 19 pessoas que eram pareadas por idade, mas não tinham Alzheimer. Usando um tipo especializado de células da pele chamadas fibroblastos, eles geraram neurônios induzidos de cada um dos doadores de células. Eles então compararam as diferenças moleculares nas células entre aqueles que tinham Alzheimer com as células daqueles que não tinham.

Os pesquisadores descobriram que os neurônios induzidos feitos de células de pessoas com Alzheimer tinham características distintas que eram diferentes das células dos indivíduos de controle saudáveis. Por um lado, as células de Alzheimer tinham falta de estruturas sinápticas, que são importantes para enviar sinais umas às outras. Eles também tiveram mudanças em suas vias de sinalização, que controlam a função celular, indicando que as células estavam estressadas. Além disso, quando os pesquisadores analisaram os transcriptomas das células – um tipo de análise que mostra quais proteínas as células estão produzindo – eles descobriram que os neurônios do Alzheimer induzido tinham assinaturas moleculares muito semelhantes às células nervosas imaturas encontradas no cérebro em desenvolvimento.

Segundo Mertens, que também é professor assistente na Universidade de Innsbruck, no Tirol, na Áustria, os neurônios parecem ter perdido sua identidade madura, e essa desdiferenciação, na qual as células perdem suas características especializadas, também já foi descrita no câncer células. Ele sugere que a descoberta abre portas para novos estudos.

“Embora sejam necessárias mais pesquisas, as mudanças associadas à transformação dessas células representam alvos potenciais para a terapêutica”, acrescenta Gage.

Outros autores do estudo foram Joseph R. Herdy, Larissa Traxler, Simon T. Schafer, Lena Böhnke, Dylan A. Reid, Hyungjun Lee, Dina Zangwill, Diana P. Fernandes, Ravi K. Agarwal, Raffaella Lucciola, Shani Stern e Apua CM Paquola de Salk; Johannes CM Schlachetzki, Christopher K. Glass, Shauna H. Yuan, Lawrence SB Goldstein e Douglas Galasko da Universidade da Califórnia em San Diego (UCSD); Lucia Zhou-Yang, Lukas Karbacher e Frank Edenhofer da Universidade de Innsbruck; Steve Horvath da Universidade de Haifa em Israel; Manching Ku da Universidade de Freiburg na Alemanha; e Attila Szücs da Eötvös Loránd University na Hungria.

Este trabalho foi financiado pela UE ERC-STG-2019-852086, H2020-MSCA-IF-2017-797205; a Fundação BrightFocus; NIA K99-AG056679; a Fundação Chen; o austríaco FWF-I5057; o prêmio AHA-Allen Initiative 19PABH134610000; a Fundação da Família Paul G. Allen; os NIA R01s AG056306, AG056511 e AG057706; a Fundação JPB; Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust; Annette C. Merle-Smith; a Fundação de Caridade G. Harold & Leila Y. Mathers; o Ray and Dagmar Dolby Family Fund; a Stichting ASC Academy; CIRM RT2-01927; o austríaco FWF-SPIN; o Alzheimer's Association Research Fellowship; a Fundação Alzheimer Nederland; o DFG-SFB1160-IMPATH; o Serviço Alemão de Intercâmbio Acadêmico DAAD; o programa de liderança Zuckerman STEM; a Fundação Austríaca do Plano Marshall; a Fundação Dr. Otto Seibert; o EU JPND MADGIC através do austríaco BMBWF; o húngaro ANN-135291; e o Shiley-Marcos Alzheimer's Disease Research Center na UCSD.

DOI: 10.1016 / j.stem.2021.04.004