Cientistas de Salk redesenham o projeto do relógio biológico do corpo

Cientistas de Salk redesenham o projeto do relógio biológico do corpo

A descoberta da ligação fundamental entre os ritmos circadianos e o metabolismo pode levar a novas terapias para distúrbios do sono e diabetes

LA JOLLA, CA—A descoberta de uma engrenagem importante no relógio biológico que diz ao corpo quando dormir e metabolizar os alimentos pode levar a novos medicamentos para tratar problemas de sono e distúrbios metabólicos, incluindo diabetes.

Cientistas do Salk Institute for Biological Studies, liderados por Ronald M. Evans, professor do Laboratório de Expressão Gênica de Salk, mostrou que dois interruptores celulares encontrados no núcleo das células de camundongos, conhecidos como REV-ERB-α e REV-ERB-β, são essenciais para manter os ciclos normais de sono e alimentação e para o metabolismo de nutrientes de comida.

Satchidananda Panda, Professor Associado, Laboratório de Biologia Regulatória e Ron Evans, Professor, Laboratório de Expressão Gênica

Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

As descobertas, relatadas em 29 de março em Natureza, descrevem uma poderosa ligação entre os ritmos circadianos e o metabolismo e sugerem um novo caminho para o tratamento de distúrbios de ambos os sistemas, incluindo jet lag, distúrbios do sono, obesidade e diabetes.

“Isso muda fundamentalmente nosso conhecimento sobre o funcionamento do relógio circadiano e como ele orquestra nossos ciclos sono-vigília, quando comemos e até mesmo os horários em que nosso corpo metaboliza os nutrientes”, diz Evans. “Receptores nucleares podem ser direcionados com drogas, o que sugere que podemos direcionar REV-ERB-α e β para tratar distúrbios do sono e do metabolismo”.

Enfermeiras, equipes de emergência e outras pessoas que trabalham em turnos que alteram o ciclo normal de 24 horas de vigília e sono correm um risco muito maior de várias doenças, incluindo distúrbios metabólicos, como diabetes. Para resolver isso, os cientistas estão tentando entender exatamente como funciona o relógio biológico e descobrir possíveis alvos para drogas que poderiam ajustar o ritmo circadiano em pessoas com distúrbios do sono e distúrbios metabólicos associados ao circadiano.

Nos mamíferos, o sistema de cronometragem circadiana é orquestrado por um relógio central no cérebro e relógios subsidiários na maioria dos outros órgãos. O relógio mestre no cérebro é definido pela luz e determina a preferência diurna ou noturna geral de um animal, incluindo ciclos sono-vigília e comportamento alimentar.

Os cientistas sabiam que dois genes, BMAL1 e CLOCK, trabalhavam juntos no núcleo da maquinaria molecular do relógio para ativar a rede de genes circadianos. Dessa forma, o BMAL1 age como o acelerador de um carro, ativando genes para acelerar nossa fisiologia todas as manhãs, para que fiquemos alertas, famintos e fisicamente ativos.

Antes deste trabalho, pensava-se que REV-ERB-α e β desempenhavam apenas um papel menor nesses ciclos, possivelmente trabalhando juntos para diminuir a atividade do CLOCK-BMAL1 para fazer pequenos ajustes para manter o relógio funcionando no horário.

No entanto, estudos genéticos de dois genes com funções semelhantes podem ser muito difíceis e, portanto, a real importância de REV-ERB-α e β permaneceu misteriosa.

Os cientistas do Salk contornaram esse obstáculo desenvolvendo camundongos nos quais ambos os genes poderiam ser desativados no fígado a qualquer momento, dando-lhes um derivado de estrogênio chamado tamoxifeno. Agora, os camundongos podem se desenvolver normalmente até a idade adulta, momento em que os cientistas podem desligar o REV-ERB-α e o REV-ERB-β em seus fígados – um órgão crucial para manter o equilíbrio correto de açúcar e gordura no sangue – para ver quais efeitos tinha nos ritmos circadianos e no metabolismo.

"Quando desligamos os dois receptores, os relógios biológicos do animal ficaram descontrolados", diz Han Cho, primeiro autor do artigo e pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Evan. “Os ratos começaram a correr em suas rodas de exercícios quando deveriam estar descansando. Isso sugeriu que o REV-ERB-α e o REV-ERB-β não são um sistema auxiliar que faz pequenos ajustes, mas uma parte integrante do mecanismo principal do relógio. Sem eles, o relógio não pode funcionar corretamente.”

Investigando mais profundamente os mecanismos do relógio, os cientistas do Salk mapearam os genes que os REV-ERBs controlam para manter o corpo operando no horário certo, descobrindo que eles se sobrepõem a centenas dos mesmos genes controlados por CLOCK e BMAL1. Esta e outras descobertas sugeriram que os REV-ERBs agem como uma quebra nos genes que o BMAL1 ativa.

“Pensávamos que o núcleo do relógio era um acelerador e que tudo o que o REV-ERB-α e o REV-ERB-β faziam era tirar o pé do pedal”, diz Evans. “O que mostramos é que esses receptores agem diretamente como uma pausa para desacelerar a atividade do relógio. Agora temos um acelerador e uma pausa, cada um igualmente importante para criar o ritmo diário do relógio.”

Os cientistas também descobriram que os REV-ERBs controlam a atividade de centenas de genes envolvidos no metabolismo, incluindo os responsáveis ​​por controlar os níveis de gorduras e bile. Os camundongos nos quais REV-ERB-α e REV-ERB-β foram desligados tinham altos níveis de gordura e açúcar no sangue – problemas comuns em pessoas com distúrbios metabólicos.

“Isso explica como nosso metabolismo celular está ligado aos ciclos de luz do dia determinados pelos movimentos do sol e da terra”, diz Satchidananda Panda, professor associado do Laboratório de Biologia Reguladora de Salk e co-autor do artigo. “Agora, queremos encontrar maneiras de alavancar esse mecanismo para corrigir os ritmos metabólicos de uma pessoa quando ela é interrompida por viagens, turnos de trabalho ou distúrbios do sono”.

Outros pesquisadores do estudo foram Xuan Zhao, Megumi Hatori, Ruth T. Yu, Grant D. Barish, Michael T. Lam, Ling-Wa Chong, Luciano DiTacchio, Annette R. Atkins e Michael Downes, do Salk Institute; Christopher K. Glass, da Universidade da Califórnia em San Diego; Christopher Liddle, da Universidade de Sydney, Austrália; e Johan Auwerx, da Ecole Polytechnique Fédérale, Suíça.

A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde, pelo Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica da Austrália, pela Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, pela Glenn Foundation for Medical Research e pelo Howard Hughes Medical Institute.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.