Cientistas criam primeiro mapa de modificação de DNA no desenvolvimento do cérebro humano

Cientistas criam o primeiro mapa de modificação de DNA no cérebro humano em desenvolvimento

As descobertas podem ajudar a identificar os tipos de células mais vulneráveis ​​a condições como esquizofrenia e transtorno do espectro autista

LA JOLLA—Um novo estudo forneceu uma visão sem precedentes sobre como a regulação genética evolui durante o desenvolvimento do cérebro humano, mostrando como a estrutura 3D da cromatina — DNA e proteínas — desempenha um papel crítico. Este trabalho oferece novos insights sobre como o desenvolvimento cerebral inicial molda a saúde mental ao longo da vida.

O estudo foi uma colaboração entre cientistas do Salk Institute, UC Los Angeles, UC San Francisco, UC San Diego e Seoul National University. A equipe criou o primeiro mapa de modificação de DNA no hipocampo e no córtex pré-frontal — duas regiões do cérebro críticas para o aprendizado, a memória e a regulação emocional. Essas áreas também estão frequentemente envolvidas em transtornos como autismo e esquizofrenia.

Os resultados foram publicados em Natureza em outubro 9, 2024.

Os pesquisadores esperam que o recurso de dados, que eles disponibilizaram publicamente por meio de um plataforma online, será uma ferramenta valiosa que os cientistas podem usar para conectar variantes genéticas associadas a essas condições aos genes, células e períodos de desenvolvimento que são mais sensíveis aos seus efeitos.

“Criar um cérebro humano saudável é um feito tremendo”, diz coautor do estudo José Ecker, professor Salk, presidente do Conselho Internacional Salk em Genética e pesquisador do Instituto Médico Howard Hughes. “Nosso estudo estabelece um banco de dados importante que captura as principais mudanças epigenéticas que ocorrem durante o desenvolvimento do cérebro, o que nos aproxima da compreensão de onde e quando surgem falhas nesse desenvolvimento que podem levar a distúrbios do neurodesenvolvimento, como o autismo.”

Para produzir o mapa, a equipe de pesquisa usou uma abordagem de sequenciamento de ponta chamada single nucleus methyl-seq e captura de conformação de cromatina, ou snm3C-seq. Essa técnica permite que os pesquisadores analisem simultaneamente dois mecanismos epigenéticos que controlam a expressão genética em uma base de célula única: mudanças químicas no DNA conhecidas como metilação e conformação de cromatina, a estrutura 3D de como os cromossomos são firmemente dobrados para se encaixarem nos núcleos.

Descobrir como esses dois elementos reguladores agem nos genes que afetam o desenvolvimento é um passo fundamental para entender como erros nesse processo levam a condições neuropsiquiátricas.

“A grande maioria das variantes causadoras de doenças que identificamos estão localizadas entre genes no cromossomo, então é desafiador saber quais genes elas regulam”, diz o coautor principal do estudo, Chongyuan Luo, professor assistente de genética humana na David Geffen School of Medicine da UCLA. “Ao estudar como o DNA é dobrado dentro de células individuais, podemos ver onde as variantes genéticas se conectam com certos genes, o que pode nos ajudar a identificar os tipos de células e os períodos de desenvolvimento mais vulneráveis ​​a essas condições.”

Por exemplo, o transtorno do espectro autista é comumente diagnosticado em crianças de 2 anos ou mais. No entanto, se os pesquisadores puderem obter uma melhor compreensão do risco genético do autismo e como ele impacta o desenvolvimento, eles podem potencialmente desenvolver estratégias de intervenção para ajudar a aliviar os sintomas do autismo, como desafios de comunicação, enquanto o cérebro está se desenvolvendo.

A equipe de pesquisa analisou mais de 53,000 células cerebrais de doadores abrangendo a gestação média até a idade adulta, revelando mudanças significativas na regulação genética durante janelas críticas de desenvolvimento. Ao capturar um espectro tão amplo de fases de desenvolvimento, os pesquisadores foram capazes de montar um quadro notavelmente abrangente da enorme religação genética que ocorre durante pontos críticos no desenvolvimento do cérebro humano.

Um dos períodos mais dinâmicos acontece por volta do meio da gravidez. Nesse momento, células-tronco neurais chamadas glia radial, que produziram bilhões de neurônios durante o primeiro e o segundo trimestres, param de produzir neurônios e começam a gerar células gliais, que dão suporte e protegem os neurônios. Ao mesmo tempo, os neurônios recém-formados amadurecem, ganhando as características de que precisam para cumprir funções específicas e formar as conexões sinápticas que os permitem se comunicar.

Esse estágio de desenvolvimento foi ignorado em estudos anteriores, dizem os pesquisadores, devido à disponibilidade limitada de tecido cerebral desse período.

“Nosso estudo aborda a complexa relação entre a organização do DNA e a expressão genética no desenvolvimento de cérebros humanos em idades tipicamente não questionadas: o terceiro trimestre e a infância”, diz a coautora principal do estudo Mercedes Paredes, professora associada de neurologia na UCSF. “As conexões que identificamos em diferentes tipos de células por meio deste trabalho podem desvendar os desafios atuais na identificação de fatores de risco genéticos significativos para condições neuropsiquiátricas e de neurodesenvolvimento.”

As descobertas também têm implicações para melhorar modelos baseados em células-tronco, como organoides cerebrais, que são usados ​​para estudar o desenvolvimento e doenças cerebrais. O novo mapa oferece um benchmark para cientistas garantirem que esses modelos reproduzam com precisão o desenvolvimento do cérebro humano.

“Transtornos neuropsiquiátricos, mesmo aqueles que surgem na idade adulta, frequentemente decorrem de fatores genéticos que interrompem o desenvolvimento cerebral precoce”, diz Luo, que treinou anteriormente no laboratório de Ecker em Salk. “Nosso mapa oferece uma linha de base para comparar com estudos genéticos de cérebros afetados por doenças e identificar quando e onde ocorrem mudanças moleculares.”

Os esforços do grupo fazem parte do programa do Instituto Nacional de Saúde Iniciativa BRAIN Rede Atlas Celular, ou BICAN, que visa construir atlas de referência de células cerebrais que fornecerão uma estrutura fundamental para estudar a função e os distúrbios cerebrais.

Outros autores incluem Jingtian Zhou e Jesse Dixon, da Salk; Matthew Heffel, Yi Zhang, Kangcheng Hou, Kevin Abuhanna, Joseph Galasso, Terence Li, Eleazar Eskin e Bogdan Pasaniuc, da UC Los Angeles; Dong-Sung Lee, da Universidade Nacional de Seul; Oier Pastor Alonso, Ryan Ziffra e Tomasz Nowakowski, da UC San Francisco; Colin Kern, Chu-Yi Tai, Carlos Garcia Padilla, Mahsa Nafisi, Yi Zhou, Eran Mukamel, Quan Zhu e Bogdam Bintu, da UC San Diego; Anthony Schmitt, da Arima Genomics; Maximilian Haeussler e Brittney Wick, da UC Santa Cruz; Martin Jinye Zhang, da Universidade Carnegie Mellon e da Escola de Saúde Pública Harvard TH Chan; e Fangming Xie, da UC Los Angeles e UC San Diego.

O trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional de Saúde Mental, Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano, Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas, Fundação Simons, Roberta e Oscar Gregory Endowment em Pesquisa Cerebral e de AVC, Chan Zuckerberg Biohub, Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia, Fundação Shurl e Kay Curci e Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia.

DOI: 10.1038/s41586-024-08030-7