Código epigenómico único identificado durante o desenvolvimento do cérebro humano

Código epigenómico único identificado durante o desenvolvimento do cérebro humano

As descobertas de Salk revelam mudanças dinâmicas no epigenoma que ocorrem durante a formação de circuitos cerebrais

LA JOLLA, CA—Mudanças no epigenoma, incluindo modificações químicas do DNA, podem atuar como uma camada extra de informação no genoma e acredita-se que desempenhem um papel no aprendizado e na memória, bem como no declínio cognitivo relacionado à idade. Os resultados de um novo estudo realizado por cientistas do Salk Institute for Biological Studies mostram que a paisagem da metilação do DNA, um tipo particular de modificação epigenômica, é altamente dinâmica nas células cerebrais durante a transição do nascimento para a idade adulta, ajudando a entender como as informações em os genomas das células no cérebro são controlados desde o desenvolvimento fetal até a idade adulta. O cérebro é muito mais complexo do que todos os outros órgãos do corpo e esta descoberta abre as portas para uma compreensão mais profunda de como os intrincados padrões de conectividade no cérebro são formados.

“Esses resultados ampliam nosso conhecimento sobre o papel único da metilação do DNA no desenvolvimento e na função do cérebro”, diz o autor sênior José R. Ecker, professor e diretor do Salk's Laboratório de Análise Genômica e titular da Salk International Council Chair em Genética. “Eles oferecem uma nova estrutura para testar o papel do epigenoma na função saudável e nas interrupções patológicas dos circuitos neurais”.

A partir da esquerda: Marga Behrens, Eran Mukamel, Terry Sejnowski, Joseph Ecker

Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

Um cérebro saudável é o produto de um longo processo de desenvolvimento. A parte frontal do nosso cérebro, chamada de córtex frontal, desempenha um papel fundamental em nossa capacidade de pensar, decidir e agir. O cérebro realiza tudo isso por meio da interação de células especiais, como neurônios e células gliais. Sabemos que essas células têm funções distintas, mas o que dá a essas células suas identidades individuais? A resposta está em como cada célula expressa as informações contidas em seu DNA. As modificações epigenômicas, como a metilação do DNA, podem controlar quais genes são ativados ou desativados sem alterar as letras do alfabeto do DNA (ATCG) e, assim, ajudar a distinguir diferentes tipos de células.

Neste novo estudo, publicado em 4 de julho de 2013, na Ciência, os cientistas descobriram que os padrões de metilação do DNA sofrem ampla reconfiguração no córtex frontal de ratos e cérebros humanos durante um período de desenvolvimento em que as sinapses, ou conexões entre as células nervosas, estão crescendo rapidamente. Os pesquisadores identificaram os locais exatos de metilação do DNA em todo o genoma em cérebros de bebês até adultos. Eles descobriram que uma forma de metilação do DNA está presente nos neurônios e na glia desde o nascimento. Surpreendentemente, uma segunda forma de metilação do DNA “não-CG” que é quase exclusiva dos neurônios se acumula à medida que o cérebro amadurece, tornando-se a forma dominante de metilação no genoma dos neurônios humanos. Esses resultados nos ajudam a entender como a intrincada paisagem do DNA das células cerebrais se desenvolve durante os principais estágios da infância.

Um novo estudo dos pesquisadores da Salk fornece os primeiros mapas abrangentes de mudanças epigenômicas no cérebro conhecidas como “metilação do DNA”, uma modificação química do DNA de uma célula que pode atuar como uma camada extra de informação no genoma.

O estudo fornece pistas sobre como genes específicos são regulados em células cerebrais fetais, juvenis e adultas, e as descobertas formam uma base crítica para explorar se as mudanças nos padrões de metilação podem estar ligadas a doenças humanas, incluindo distúrbios psiquiátricos.

Imagem: Cortesia de Eran Mukamel, The Salk Institute for Biological Studies

O código genético do DNA é formado por quatro bases químicas: adenina (A), guanina (G), citosina (C) e timina (T). A metilação do DNA normalmente ocorre nos chamados sítios CpG, onde C (citosina) fica ao lado de G (guanina) no alfabeto do DNA. Cerca de 80 a 90 por cento dos sítios CpG são metilados no DNA humano. Pesquisadores da Salk descobriram anteriormente que em células-tronco embrionárias humanas e células-tronco pluripotentes induzidas, um tipo de célula-tronco derivada artificialmente, a metilação do DNA também pode ocorrer quando G não segue C, daí a “metilação não-CG”. Originalmente, eles pensavam que esse tipo de metilação desaparecia quando as células-tronco se diferenciavam em tipos de tecidos específicos, como pulmão ou células adiposas. O estudo atual descobriu que esse não é o caso no cérebro, onde a metilação não-CG aparece após a diferenciação das células, geralmente durante a infância e a adolescência, quando o cérebro está amadurecendo.

Ao sequenciar os genomas do tecido cerebral de camundongos e humanos, bem como neurônios e células gliais (do córtex frontal do cérebro) durante os estágios pós-natal, juvenil, adolescente e adulto, a equipe de Salk descobriu que a metilação não-CG se acumula nos neurônios durante o início infância e adolescência, e se torna a forma dominante de metilação do DNA em neurônios humanos maduros. “Isso mostra que o período durante o qual os circuitos neurais do cérebro amadurecem é acompanhado por um processo paralelo de reconfiguração em larga escala do epigenoma neural”, diz Ecker, que é um Instituto Médico Howard Hughes e Gordon e Betty Moore Foundation investigador.

O estudo fornece os primeiros mapas abrangentes de como os padrões de metilação do DNA mudam no camundongo e no cérebro humano durante o desenvolvimento, formando uma base crítica para explorar agora se as mudanças nos padrões de metilação podem estar ligadas a doenças humanas, incluindo distúrbios psiquiátricos. Estudos recentes demonstraram um possível papel da metilação do DNA na esquizofrenia, depressão, suicídio e transtorno bipolar. “Nosso trabalho nos permitirá começar a fazer perguntas mais detalhadas sobre como as mudanças no epigenoma esculpem as complexas identidades das células cerebrais ao longo da vida”, diz o co-autor Eran Mukamel, do Salk's Laboratório de Neurobiologia Computacional.

“O cérebro humano tem sido considerado o sistema mais complexo que conhecemos no universo”, diz Ryan Lister, co-autor correspondente do novo artigo, anteriormente um pós-doutorado no laboratório de Ecker em Salk e agora líder de grupo em A Universidade da Austrália Ocidental. “Portanto, talvez não devêssemos ficar tão surpresos com o fato de essa complexidade se estender ao nível do epigenoma cerebral. Essas características únicas da metilação do DNA que surgem durante as fases críticas do desenvolvimento do cérebro sugerem a presença de processos regulatórios anteriormente não reconhecidos que podem estar criticamente envolvidos na função cerebral normal e em distúrbios cerebrais”.

Atualmente, existe um consenso entre os neurocientistas de que muitos transtornos mentais têm origem no neurodesenvolvimento e surgem de uma interação entre predisposição genética e influências ambientais (por exemplo, estresse no início da vida ou abuso de drogas), cujo resultado é a atividade alterada das redes cerebrais . A construção e modelagem dessas redes cerebrais requer um longo processo de maturação no qual os tipos de células do sistema nervoso central (neurônios e células gliais) precisam ajustar a maneira como expressam seu código genético.

“A metilação do DNA cumpre esse papel”, diz o coautor do estudo Terrence J. Sejnowski, um Investigador do Instituto Médico Howard Hughes, titular da cadeira Francis Crick e chefe da Salk's Laboratório de Neurobiologia Computacional. “Descobrimos que os padrões de metilação são dinâmicos durante o desenvolvimento do cérebro, em particular para metilação não-CG durante a primeira infância e adolescência, o que muda a maneira como pensamos sobre a função e disfunção cerebral normal”.

Ao interromper a expressão transcricional dos neurônios, acrescenta o autor co-correspondente M. Margarita Behrens, cientista da equipe do Laboratório de Neurobiologia Computacional, “as alterações desses padrões de metilação mudarão a forma como as redes são formadas, o que pode, por sua vez, levar ao aparecimento de transtornos mentais mais tarde na vida”.

Outros pesquisadores do estudo foram Joseph R. Nery, Mark Urich, Clare A. Puddifoot, Nicholas D. Johnson, Jacinto Lucero e Matthew D. Schultz do Salk Institute; Julian Tonti-Filippini da University of Western Australia; Yun Huang e Anjana Rao do Instituto La Jolla de Alergia e Imunologia; Miao Yu e Chuan He do Universidade de Chicago; Andrew J. Dwork e Fatemeh G. Haghighi da Universidade de Columbia; Holger Heyn e Manel Esteller de Instituto de Pesquisa Biomédica Bellvigte; e Shijun Hu e Joseph C. Wu do Stanford University School of Medicine.

O trabalho contou com o apoio do Instituto Nacional de Saúde Mental, Instituto Médico Howard Hughes, Gordon e Betty Moore Foundation, Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia, Sociedade de Leucemia e Linfoma, Conselho Australiano de Pesquisa, e o Centro de Física Biológica Teórica da Universidade da Califórnia, San Diego.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.