Células imunes do cérebro ligadas a Alzheimer, Parkinson e esquizofrenia

Células imunes do cérebro ligadas a Alzheimer, Parkinson e esquizofrenia

Cientistas de Salk e da UC San Diego conduziram uma vasta pesquisa microglia, revelando ligações com doenças neurodegenerativas e doenças psiquiátricas

LA JOLLA - Os cientistas caracterizaram, pela primeira vez, os marcadores moleculares que tornam as linhas de frente de defesa imunológica do cérebro - células chamadas microglia - únicas. No processo, eles descobriram mais evidências de que a microglia pode desempenhar papéis em uma variedade de doenças neurodegenerativas e psiquiátricas, incluindo doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington, bem como esquizofrenia, autismo e depressão.

“Microglia são as células imunológicas do cérebro, mas como elas funcionam no cérebro humano não é bem compreendida”, diz medidor enferrujado, professor do Laboratório de Genética de Salk, da cadeira Vi e John Adler de Pesquisa sobre Doenças Neurodegenerativas Relacionadas à Idade e autor sênior do novo trabalho. “Nosso trabalho não apenas fornece links para doenças, mas oferece um ponto de partida para entender melhor a biologia básica dessas células”.

Genes que já foram associados a doenças neurológicas são ativados em níveis mais altos na micróglia em comparação com outras células cerebrais, relatou a equipe em Ciência em 25 de maio de 2017. Embora a ligação entre microglia e vários distúrbios tenha sido explorada no passado, o novo estudo oferece uma base molecular para essa conexão.

“Esses estudos representam o primeiro esforço sistemático para decodificar molecularmente a micróglia”, diz Christopher Glass, professor de medicina celular e molecular e professor de medicina na University of California San Diego, também autor sênior do artigo. “Nossas descobertas fornecem as bases para entender os mecanismos subjacentes que determinam as funções benéficas ou patológicas dessas células”.

A micróglia é um tipo de macrófago, glóbulos brancos encontrados em todo o corpo que podem destruir patógenos ou outros materiais estranhos. Eles são conhecidos por serem altamente responsivos ao ambiente e respondem a mudanças no cérebro, liberando sinais pró-inflamatórios ou anti-inflamatórios. Eles também podam as conexões entre os neurônios quando as células estão danificadas ou doentes. Mas a micróglia é notoriamente difícil de estudar. Eles não podem ser cultivados facilmente em um prato de cultura e morrem rapidamente fora de um cérebro vivo.

Nicole Coufal, médica pediátrica de cuidados intensivos da UC San Diego, que também trabalha no laboratório Gage em Salk, queria produzir micróglia a partir de células-tronco. Mas ela percebeu que não havia como identificar se as células resultantes eram realmente microglia.

“Não havia um marcador único que diferenciasse a micróglia dos macrófagos circulantes no resto do corpo”, diz ela.

David Gosselin e Dylan Skola no laboratório Glass, juntamente com Coufal e seus colaboradores, começaram a caracterizar as características moleculares da micróglia. Eles trabalharam com neurocirurgiões na UC San Diego para coletar tecido cerebral de 19 pacientes, todos submetidos a cirurgia cerebral para epilepsia, tumor cerebral ou derrame. Eles isolaram microglia de áreas de tecido que não foram afetadas por doenças, bem como de cérebros de camundongos, e então começaram a estudar as células. O trabalho foi possível graças a uma colaboração multidisciplinar entre cientistas de bancada, bioinformáticos e clínicos.

A equipe usou uma variedade de testes moleculares e bioquímicos – realizados poucas horas após a coleta das células – para caracterizar quais genes são ativados e desativados na micróglia, como o DNA é marcado por moléculas reguladoras e como esses padrões mudam quando as células são cultos.

A microglia, eles descobriram, tem centenas de genes que são mais expressos do que outros tipos de macrófagos, bem como padrões distintos de expressão gênica em comparação com outros tipos de células cerebrais. Depois que as células foram cultivadas, no entanto, os padrões genéticos da microglia começaram a mudar. Em apenas seis horas, mais de 2,000 genes tiveram sua expressão reduzida em pelo menos quatro vezes. Os resultados ressaltam como a microglia é dependente de seus arredores no cérebro e por que os pesquisadores têm lutado para cultivá-los.

Em seguida, os pesquisadores analisaram se algum dos genes que foram regulados positivamente na micróglia em comparação com outras células havia sido previamente implicado na doença. Eles descobriram que genes ligados a uma variedade de doenças neurodegenerativas e psiquiátricas eram altamente expressos na microglia.

“Uma proporção muito alta de genes ligados à esclerose múltipla, Parkinson e esquizofrenia são muito mais expressos na microglia do que no resto do cérebro”, diz Coufal. “Isso sugere que há algum tipo de ligação entre a micróglia e as doenças”.

Para a doença de Alzheimer, mais da metade dos genes conhecidos por afetar o risco de uma pessoa desenvolver a doença foram expressos mais altamente na microglia do que em outras células cerebrais.

Em camundongos, no entanto, muitos dos genes da doença não eram tão altamente expressos na micróglia. “Isso nos diz que talvez os ratos não sejam os melhores organismos modelo para algumas dessas doenças”, diz Coufal.

Mais trabalho é necessário para entender exatamente como a microglia pode ser alterada em pessoas com doenças, mas o novo perfil molecular da microglia oferece uma maneira para os pesquisadores começarem a tentar cultivar melhor as células ou persuadir as células-tronco a se transformarem em microglia para estudos futuros.

Outros pesquisadores do estudo foram Baptiste Jaeger, Carolyn O'Connor, Conor Fitzpatrick, Monique Pena e Amy Adair, do Salk Institute; Inge Holtman, Johannes Schlachetzki, Eniko Sajti, Martina Pasillas, David Gona e Michael Levy do University of California San Diego; e Richard Ransohoff de Biogen.

O trabalho e os pesquisadores envolvidos foram apoiados por bolsas do Fundação Larry L. Hillblom, National Institutes of Health, Instituto Canadense de Pesquisa em Saúde, Sociedade de Esclerose Múltipla do Canadá, University of California San Diego, Dutch MS Research Foundation, Gemmy and Mibeth Tichelaar Foundation, DFG, the Fundação JPB, Empreendimentos Familiares Dolby, Fundação da Família Paul G. Allen, Fundação Engman, Ben e Wanda Hildyard Chair em Doenças Hereditárias.