Parceria para um cérebro saudável

Parceria para um cérebro saudável

Cientistas da Salk descobrem que a interação entre duas proteínas-chave regula o desenvolvimento de neurônios

LA JOLLA—Cientistas do Instituto Salk descobriram que uma interação entre duas proteínas-chave ajuda a regular e manter as células que produzem neurônios. A obra, publicada em Cell Stem Cell em 14 de setembro de 2017, oferece informações sobre por que um desequilíbrio entre essas células precursoras e neurônios pode contribuir para doenças mentais ou doenças cerebrais relacionadas à idade.

“Cada vez mais, estamos aprendendo que doenças como esquizofrenia, depressão e Alzheimer têm todas uma base celular”, diz medidor enferrujado, professor do Laboratório de Genética de Salk e autor sênior do novo trabalho. “Portanto, estamos ansiosos para entender como as células cerebrais específicas se desenvolvem, o que as mantém saudáveis ​​e por que o avanço da idade ou outros fatores podem levar a doenças”.

Em 1998, Gage liderou uma equipe de pesquisa que descobriu que os cérebros adultos produzem novos neurônios, ao contrário de décadas de dogma dizendo que nascemos com todos os neurônios que jamais teremos. Desde então, ele vem elucidando vários aspectos dessa neurogênese, bem como o que ocorre de errado em vários distúrbios neurológicos. (Em 2015, por exemplo, seu laboratório identificou uma base celular para o transtorno bipolar.)

O novo trabalho procurou entender como as células precursoras neurais mantêm sua própria identidade celular à medida que se dividem e criam neurônios ou astrócitos. A equipe de Gage já sabia que o núcleo da célula – a membrana em forma de bola que contém o genoma – parece muito diferente nos três tipos de células, com diferentes genes ativos em cada uma. Outro professor de Salk e coautor do artigo, Martin Hetzer, descobriu anteriormente que proteínas na membrana nuclear influenciam a expressão gênica em diferentes tipos de células cancerígenas. A equipe de Gage buscou a experiência do laboratório Hetzer para explorar se algo semelhante estava acontecendo nas células cerebrais.

“A pesquisa do meu laboratório descobriu que a membrana nuclear é uma estrutura dinâmica que desempenha um papel fundamental na regulação do gene do desenvolvimento”, diz Hetzer, diretor de ciências da Salk e titular da cadeira da Fundação Jesse e Caryl Philips. “Portanto, estávamos muito interessados ​​em ver o que o laboratório Gage, trabalhando com tipos de células totalmente diferentes, descobriria.”

A equipe de Gage realizou telas em células de camundongos e ratos para ver quais genes estavam sendo transcritos em proteínas em células precursoras, neurônios imaturos e astrócitos. Nos precursores, eles descobriram números elevados de uma proteína chamada Nup153, que faz parte de um complexo multiproteico que forma um poro de controle na membrana nuclear, controlando o que entra ou sai. Os neurônios imaturos tinham um nível intermediário de Nup153, e os astrócitos tinham o nível mais baixo. Como todos os três tipos de células têm aproximadamente o mesmo número de poros nucleares, a equipe concluiu que os níveis de Nup153 influenciam o tipo de célula e que um nível alto é necessário para manter o status de precursor das células. Isso foi apoiado pelo fato de que interromper a função do Nup153 nas células precursoras desencadeou a diferenciação.

Curiosamente, os níveis de Nup153 também são conhecidos por serem altos em células com níveis elevados de uma proteína móvel chamada Sox2, um fator de transcrição que flutua ao redor do núcleo e se liga a genes e os liga ou desliga. Marcando fluorescentemente Nup153 e Sox2 nos diferentes tipos de células, eles observaram que Nup153 estava interagindo com Sox2.

“O fato de termos conseguido conectar fatores de transcrição, que são interruptores móveis, ao complexo do poro, que é uma estrutura muito estável, oferece uma pista de como as células mantêm sua identidade por meio da expressão gênica regulada”, diz Tomohisa Toda, um Salk pesquisador associado e primeiro autor do artigo.

Em seguida, a equipe quer explorar como a interação do complexo de poros com outros fatores de transcrição afeta a função neuronal, o que pode fornecer informações sobre as causas subjacentes de certos distúrbios neurológicos.

Outros autores incluem: Jonathan Y. Hsu, Sara B. Linker, Lauren Hu, Simon T. Schafer, Jerome Mertens, Felipe V. Jacinto e Martin Hetzer.

O trabalho foi financiado por: Japan Society for the Promotion of Science, Kanae Foundation for the Promotion of Medical Science, Paul G. Allen Family Foundation, The JPB Foundation, The Dolby Foundation, The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, National Institutes of Health–National Cancer Institute, Chapman Foundation, Waitt Foundation e National Institute of Neurological Disorders and Stroke Neuroscience Center.