Parkinson, câncer e diabetes tipo 2 compartilham um elemento-chave que impulsiona a doença

Parkinson, câncer e diabetes tipo 2 compartilham um elemento-chave que impulsiona a doença

Enzima com papel central no câncer e diabetes tipo 2 também ativa proteína de “limpeza” no Parkinson

LA JOLLA—Quando as células estão estressadas, os alarmes químicos disparam, colocando em movimento uma onda de atividade que protege os jogadores mais importantes da célula. Durante a correria, uma proteína chamada Parkin corre para proteger as mitocôndrias, as usinas que geram energia para a célula. Agora, os pesquisadores do Salk descobriram uma ligação direta entre um sensor mestre de estresse celular e o próprio Parkin. O mesmo caminho também está ligado ao diabetes tipo 2 e ao câncer, o que pode abrir um novo caminho para o tratamento das três doenças.

“Nossas descobertas representam o primeiro passo na resposta de alarme de Parkin que alguém já encontrou de longe. Todos os outros eventos bioquímicos conhecidos acontecem em uma hora; agora descobrimos algo que acontece em cinco minutos”, diz o professor Reuben Shaw, diretor do Salk Cancer Center designado pelo NCI e autor sênior do novo trabalho, detalhado em Os avanços da ciência em 7 de abril de 2021. “A decodificação desta etapa importante na forma como as células descartam as mitocôndrias defeituosas tem implicações para uma série de doenças.”

O trabalho de Parkin é limpar as mitocôndrias que foram danificadas pelo estresse celular para que novas possam tomar seu lugar, um processo chamado mitofagia. No entanto, o Parkin sofre mutação na doença de Parkinson familiar, tornando a proteína incapaz de limpar as mitocôndrias danificadas. Enquanto os cientistas sabem há algum tempo que Parkin de alguma forma detecta o estresse mitocondrial e inicia o processo de mitofagia, ninguém entendeu exatamente como Parkin estava detectando problemas nas mitocôndrias - Parkin de alguma forma sabia migrar para as mitocôndrias após o dano mitocondrial, mas não havia sinal conhecido para Parkin até depois de chegar lá.

O laboratório de Shaw, conhecido por seu trabalho nas áreas de metabolismo e câncer, passou anos pesquisando intensamente como a célula regula um processo mais geral de limpeza e reciclagem celular chamado autofagia. Cerca de dez anos atrás, eles descobriram que uma enzima chamada AMPK, que é altamente sensível ao estresse celular de vários tipos, incluindo dano mitocondrial, controla a autofagia ativando uma enzima chamada ULK1.

Após essa descoberta, Shaw e a estudante de graduação Portia Lombardo começaram a pesquisar proteínas relacionadas à autofagia diretamente ativadas por ULK1. Eles examinaram cerca de 50 proteínas diferentes, esperando que cerca de 10 por cento se encaixassem. Eles ficaram chocados quando Parkin encabeçou a lista. As vias bioquímicas são geralmente muito complicadas, envolvendo até 50 participantes, cada um ativando o próximo. Descobrir que um processo tão importante quanto a mitofagia é iniciado por apenas três participantes - primeiro AMPK, depois ULK1 e Parkin - foi tão surpreendente que Shaw mal pôde acreditar.

Para confirmar que as descobertas estavam corretas, a equipe usou a espectrometria de massa para revelar precisamente onde ULK1 estava anexando um grupo fosfato ao Parkin. Eles descobriram que ele pousou em uma nova região que outros pesquisadores descobriram recentemente como crítica para a ativação de Parkin, mas não sabiam o porquê. Em seguida, um pós-doutorado no laboratório de Shaw, Chien-Min Hung, fez estudos bioquímicos precisos para provar cada aspecto da linha do tempo e delinear quais proteínas estavam fazendo o quê e onde. A pesquisa de Shaw agora começa a explicar este primeiro passo fundamental na ativação de Parkin, que Shaw supõe que pode servir como um sinal de "alerta" da AMPK na cadeia de comando através de ULK1 para Parkin para verificar as mitocôndrias após uma primeira onda de entrada danos e, se necessário, desencadear a destruição das mitocôndrias que estão gravemente danificadas para recuperar a função.

As descobertas têm implicações abrangentes. A AMPK, o sensor central do metabolismo da célula, é ativada por uma proteína supressora de tumor chamada LKB1, que está envolvida em vários tipos de câncer, conforme estabelecido por Shaw em trabalhos anteriores, e é ativada por uma droga para diabetes tipo 2 chamada metformina. Enquanto isso, numerosos estudos mostram que pacientes com diabetes que tomam metformina apresentam riscos menores de comorbidades de câncer e envelhecimento. De fato, a metformina está atualmente sendo buscada como uma das primeiras terapias “antienvelhecimento” em ensaios clínicos.

“A grande conclusão para mim é que o metabolismo e as mudanças na saúde das mitocôndrias são essenciais para o câncer, são essenciais para o diabetes e são essenciais para as doenças neurodegenerativas”, diz Shaw, que ocupa a cadeira William R. Brody . “Nossa descoberta diz que um medicamento para diabetes que ativa a AMPK, que mostramos anteriormente pode suprimir o câncer, também pode ajudar a restaurar a função em pacientes com doenças neurodegenerativas. Isso porque os mecanismos gerais que sustentam a saúde das células em nossos corpos são muito mais integrados do que qualquer um poderia ter imaginado. ”