Aumentar essa molécula pode ajudar a reter músculos enquanto perde gordura

Aumentar essa molécula pode ajudar a reter músculos enquanto perde gordura

Cientistas da Salk descobrem que a proteína BCL6 regula a manutenção muscular em camundongos; a terapêutica que aumenta a BCL6 pode ajudar os usuários de GLP-1 a evitar a perda muscular enquanto perdem peso

LA JOLLA—Sobre um em cada oito adultos nos Estados Unidos tentou ou usa atualmente um medicamento GLP-1, e um quarto desses usuários cita a perda de peso como seu principal objetivo. Mas a perda de peso não discrimina entre gordura e músculo. Pacientes que usam medicamentos GLP-1 podem experimentar perda muscular rápida e substancial, respondendo por até 40% de sua perda total de peso. Então, como podemos perder peso sem também perder músculos críticos?

Um novo estudo do Salk Institute revelou que uma proteína chamada BCL6 é essencial para manter uma massa muscular saudável. Os experimentos mostraram que camundongos com níveis mais baixos de BCL6 tiveram massa muscular e força significativamente reduzidas, mas aumentar BCL6 reverteu com sucesso essas perdas. Os resultados sugerem que parear medicamentos GLP-1 com um medicamento que aumenta BCL6 pode ajudar a neutralizar a perda muscular indesejada. Terapias semelhantes também podem ser usadas para tratar outras populações propensas à perda muscular, como adultos mais velhos e pacientes com doenças sistêmicas como sepse ou câncer.

Os resultados foram publicados em Proceedings, da Academia Nacional de Ciências em janeiro 22, 2025.

“O músculo é o tecido mais abundante do corpo humano, por isso sua manutenção é fundamental para nossa saúde e qualidade de vida”, afirma Ronald Evans, professor e diretor do Laboratório de Expressão Gênica em Salk. “Nosso estudo revela como nossos corpos coordenam a manutenção de todos esses músculos com nossa nutrição e níveis de energia, e com essa nova percepção, podemos desenvolver intervenções terapêuticas para pacientes que perdem músculos como um efeito colateral da perda de peso, idade ou doença.”

Ficar muito tempo sem comer coloca seu corpo em um estado de jejum. Quando isso acontece, seu estômago vazio envia um hormônio chamado grelina para seu cérebro para dizer: "Estou com fome!" O cérebro responde liberando o hormônio do crescimento no resto do seu corpo, onde ele regula o crescimento e o metabolismo em suas muitas células, tecidos e órgãos. À medida que viaja pelo seu corpo, o hormônio do crescimento se prende às células e as direciona para produzir outra proteína chamada fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1), que então faz o importante trabalho de controlar o crescimento muscular.

No tempo entre a chegada do hormônio do crescimento e a síntese de IGF1, há uma complexa rede de proteínas que determinam a quantidade de IGF1 produzida. Uma dessas proteínas é a SOCS2, que desacelera a produção de IGF1. Sem a SOCS2, a produção de IFG1 sai do controle e causa gigantismo. Por outro lado, muito SOCS2 significa pouco IFG1, levando a perdas no tamanho e na força do corpo.

Ainda assim, o SOCS2 é apenas um jogador no caminho entre o hormônio do crescimento e o IGF1. Para proteger as pessoas da perda muscular rápida, os cientistas do Salk precisavam obter uma imagem mais clara dos mecanismos subjacentes à manutenção muscular. Em busca de outros jogadores em potencial, os pesquisadores vasculharam um banco de dados nacional de amostras de tecido humano e notaram uma abundância de BCL6 em células musculares — uma pista de que ele pode desempenhar um papel importante neste processo.

Para determinar se o BCL6 estava envolvido na manutenção muscular, a equipe comparou camundongos com e sem proteínas BCL6 funcionais. Camundongos sem BCL6 tinham 40% menos massa muscular do que seus equivalentes saudáveis, e o músculo que eles fez foi comprometido tanto em estrutura quanto em função. No entanto, quando os pesquisadores aumentaram a expressão de BCL6 nos músculos dos animais, isso reverteu com sucesso as perdas em massa muscular e força. E quando eles compararam camundongos normais e aqueles que jejuaram durante a noite, eles descobriram que os camundongos em jejum tinham menos BCL6 em seus músculos.

Claramente, o BCL6 estava controlando a manutenção muscular, mas como?

Por meio de uma série de experimentos subsequentes, os passos ao longo do caminho ficaram claros. O jejum promove a secreção do hormônio do crescimento, que reduz os níveis de BCL6 nas células musculares. BCL6 é um regulador de SOCS2, então menos BCL6 leva a menos SOCS2. Em níveis normais, isso permite que BCL6 controle quanto SOCS2 é expresso e, portanto, quanto IGF1 é feito. Em animais sem BCL6, a falta de controle sobre SOCS2 retardou a produção de IGF1 muita que os músculos ficaram mais fracos e menores.

“Estamos animados em revelar o importante papel do BCL6 na manutenção da massa muscular”, diz o primeiro autor do estudo, Hunter Wang, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Evans. “Essas foram descobertas muito surpreendentes e especiais que abrem a porta para muitas novas descobertas e potenciais inovações terapêuticas.”

Para pacientes com GLP-1 que esperam perder peso enquanto mantêm massa muscular, é possível que um injetável que aumente o BCL6 possa chegar ao mercado um dia. Enquanto isso, os pesquisadores planejam investigar quais efeitos o jejum de longo prazo tem no BCL6 e na manutenção muscular. Wang também observa que os hormônios tendem a operar em ciclos e que o BCL6 sobe e desce naturalmente com um forte ritmo circadiano. Uma melhor compreensão desse padrão pode ajudar a elucidar ainda mais a relação do BCL6 com o hormônio do crescimento e o crescimento muscular.

Outros autores incluem Hui Wang, Weiwei Fan, Sihao Liu, Kyeongkyu Kim, Satoshi Ogawa, Hyun Gyu Kang, Jonathan Zhu, Gabreila Estepa, Mingxiao He, Lillian Crossley, Morgan Truitt, Ruth Yu, Annette Atkins e Michael Downes, do Salk; Ayami Matsushima, da Universidade de Kyushu; Christopher Liddle, da Universidade de Sydney; e Minseok Kim, do Instituto de Ciência e Tecnologia Daegu Gyeongbuk.

O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (P01 HL147835, DK057978, DK120515, CCSG P30 CA23100, CCSG P30 CA014195, CCSG P30 CA014195, P30 AG068635), Departamento da Marinha, Escritório de Pesquisa Naval (N00014-16-1-3159), Fundação Larry Hillblom (2021-D-001-NET), Wu Tsai Human Performance Alliance, American Heart Association (916787), Salk GT3 (RRID:SCR_014847) e Waitt Advanced Biophotonics (RRID:SCR_014838) Core Facilities, San Diego Nathan Shock Center, Fundação Henry L. Guenther e Fundação Waitt.

DOI: 10.1073 / pnas.2408896122