A terapia de regeneração celular restaura o tecido hepático danificado mais rápido do que nunca

A terapia de regeneração celular restaura o tecido hepático danificado mais rápido do que nunca

Cientistas da Salk melhoram a regeneração do fígado em camundongos, o que pode levar a novos tratamentos para doenças do fígado

LA JOLLA—Mamíferos normalmente não conseguem regenerar órgãos tão eficientemente quanto outros vertebrados, como peixes e lagartos. Agora, os cientistas do Salk descobriram uma maneira de redefinir parcialmente as células do fígado para estados mais jovens - permitindo que curem tecidos danificados em um ritmo mais rápido do que o observado anteriormente. Os resultados, publicados na Cell Reports em 26 de abril de 2022, revelam que o uso de moléculas de reprogramação pode melhorar o crescimento celular, levando a uma melhor regeneração do tecido hepático em camundongos.

“Estamos empolgados em fazer progressos na reparação de células de fígados danificados porque, algum dia, abordagens como essa poderão ser estendidas para a substituição de todo o órgão”, diz o autor correspondente. Juan Carlos Izpisua Belmonte, professor do Laboratório de Expressão Gênica de Salk e titular da cadeira Roger Guillemin. “Nossas descobertas podem levar ao desenvolvimento de novas terapias para infecções, câncer e doenças genéticas do fígado, bem como doenças metabólicas como a esteatohepatite não alcoólica (NASH).”

Os autores mostraram anteriormente como quatro moléculas de reprogramação celular - Oct-3/4, Sox2, Klf4 e c-Myc, também chamadas de "fatores de Yamanaka" - podem retardar o processo de envelhecimento bem como melhorar a capacidade de regeneração do tecido muscular em camundongos. Em seu último estudo, os autores usaram fatores de Yamanaka para ver se eles poderiam aumentar o tamanho do fígado e melhorar a função hepática enquanto aumentavam o tempo de saúde dos camundongos. O processo envolve a conversão parcial de células hepáticas maduras de volta aos estados “mais jovens”, o que promove o crescimento celular.

“Ao contrário da maioria dos nossos outros órgãos, o fígado é mais eficaz na reparação de tecidos danificados”, diz o co-primeiro autor Mako Yamamoto, pesquisador da equipe do laboratório Izpisua Belmonte. “Para descobrir se a regeneração de tecidos de mamíferos pode ser aprimorada, testamos a eficácia dos fatores Yamanaka em um modelo de fígado de camundongo”.

A questão que muitos pesquisadores enfrentam é como controlar a expressão de fatores necessários para melhorar a função celular e o rejuvenescimento, pois algumas dessas moléculas podem causar crescimento celular desenfreado, como ocorre no câncer. Para contornar isso, a equipe de Izpisua Belmonte usou um protocolo de fator Yamanaka de curta duração, em que os camundongos tiveram seu tratamento administrado por apenas um dia. A equipe então rastreou a atividade das células hepáticas parcialmente reprogramadas, coletando amostras periódicas e monitorando de perto como as células se dividiam ao longo de várias gerações. Mesmo depois de nove meses – aproximadamente um terço da vida do animal – nenhum dos camundongos apresentou tumores.

“Os fatores de Yamanaka são realmente uma faca de dois gumes”, diz o co-primeiro autor Tomoaki Hishida, ex-colega de pós-doutorado no laboratório Izpisua Belmonte e atual professor associado da Wakayama Medical University, no Japão. “Por um lado, eles têm o potencial de aumentar a regeneração do fígado em tecidos danificados, mas o lado negativo é que podem causar tumores. Ficamos entusiasmados ao descobrir que nosso protocolo de indução de curto prazo tem bons efeitos sem os maus - regeneração aprimorada e ausência de câncer”.

Os cientistas fizeram uma segunda descoberta enquanto estudavam esse mecanismo de reprogramação em uma placa de laboratório: um gene chamado Top2a está envolvido na reprogramação das células do fígado e é altamente ativo um dia após o tratamento de curto prazo com o fator Yamanaka. Top2a codifica a Topoisomerase 2a, uma enzima que ajuda a quebrar e unir as fitas de DNA. Quando os pesquisadores bloquearam o gene, que baixou os níveis de Topoisomerase 2a, eles observaram uma redução de 40 vezes nas taxas de reprogramação celular, levando a um número muito menor de células jovens. O papel exato que Top2a desempenha neste processo continua a ser uma área futura de pesquisa.

“Ainda há muito trabalho a ser feito antes que possamos entender completamente a base molecular subjacente às abordagens de programação de rejuvenescimento celular”, diz Izpisua Belmonte. “Este é um requisito necessário para desenvolver tratamentos médicos eficazes e universais e reverter os efeitos das doenças humanas.”

Izpisua Belmonte é atualmente Diretora do Instituto Altos Labs Inc., além de professora do Salk Institute.

Este trabalho foi apoiado por uma bolsa de pesquisa da Uehara Memorial Foundation UCAM e da Fundação Dr. Pedro Guillen.

Outros autores incluem Yuriko Hishida-Nozaki, Changwei Shao, Ling Huang, Chao Wang, Kensaku Shojima, Yuan Xue, Yuqing Hang, Maxim Shokhirev, Sebastian Memczak, Sanjeeb Kumar Sahu, Fumiyuki Hatanaka, Ruben Rabadan Ros, Matthew B. Maxwell, Jasmine Chavez , Yanjiao Shao, Hsin-Kai Liao, Paloma Martinez-Redondo, Isabel Guillen-Guillen, Reyna Hernandez-Benitez, Concepcion Rodriguez Esteban, Yang Yu, Diana C. Hargreaves e Pradeep Reddy de Salk; Guang-Hui Liu e Jing Qu da Academia Chinesa de Ciências; Michael Holmes, Fei Yi e Raymond D. Hickey da Ambys Medicines; Pedro Guillen Garcia da Clínica CEMTRO; Estrella Nuñez Delicado da Universidade Católica San Antonio de Murcia; Antoni Castells e Josep Campistol do Hospital Clinic de Barcelona; e Akihiro Asai do Centro Médico do Hospital Infantil de Cincinnati.

DOI: 0.1016 / j.celrep.2022.110730