Suplementação com aminoácido serina alivia neuropatia em camundongos diabéticos

Suplementação com aminoácido serina alivia neuropatia em camundongos diabéticos

Cientistas da Salk descobrem que o metabolismo alterado da serina no diabetes leva à neuropatia periférica – uma descoberta que pode fornecer uma nova maneira de identificar pessoas com alto risco e uma opção potencial de tratamento

LA JOLLA—Aproximadamente metade das pessoas com diabetes tipo 1 ou tipo 2 apresenta neuropatia periférica — fraqueza, dormência e dor, principalmente nas mãos e nos pés. A condição ocorre quando altos níveis de açúcar circulando no sangue danificam os nervos periféricos. Agora, trabalhando com camundongos, os pesquisadores do Salk Institute identificaram outro fator que contribui para a neuropatia periférica associada ao diabetes: metabolismo alterado de aminoácidos.

A equipe descobriu que camundongos diabéticos com baixos níveis de dois aminoácidos relacionados, serina e glicina, correm maior risco de neuropatia periférica. Além disso, os pesquisadores conseguiram aliviar os sintomas de neuropatia em camundongos diabéticos suplementando suas dietas com serina.

O estudo, publicado em 25 de janeiro de 2023 na Natureza, aumenta a evidência crescente de que alguns aminoácidos “não essenciais” frequentemente subestimados desempenham papéis importantes no sistema nervoso. As descobertas podem fornecer uma nova maneira de identificar pessoas com alto risco de neuropatia periférica, bem como uma possível opção de tratamento.

“Ficamos surpresos que aumentar e diminuir um aminoácido não essencial teve um efeito tão profundo no metabolismo e nas complicações diabéticas”, diz o autor sênior Cristiano Metalo, professor do Laboratório de Biologia Molecular e Celular de Salk. “Isso apenas mostra que o que consideramos dogma pode mudar em diferentes circunstâncias, como em condições de doença”. Metallo liderou o estudo com o primeiro autor Michal Handzlik, pesquisador de pós-doutorado em seu laboratório.

Os aminoácidos são os blocos de construção que compõem as proteínas e moléculas de gordura especializadas chamadas esfingolipídios, que são abundantes no sistema nervoso. Baixos níveis do aminoácido serina forçam o organismo a incorporar um aminoácido diferente nos esfingolipídios, o que altera sua estrutura. Esses esfingolipídios atípicos então se acumulam, o que pode contribuir para danos nos nervos periféricos. Enquanto a equipe observou esse acúmulo em camundongos diabéticos, a mesma troca de aminoácidos e alterações de esfingolipídios ocorrem em uma rara doença genética humana marcada por neuropatia sensorial periférica, indicando que o fenômeno é consistente em muitas espécies.

Para determinar se a deficiência crônica de serina a longo prazo leva à neuropatia periférica, a equipe de Metallo alimentou camundongos com dietas de controle ou sem serina em combinação com dietas com baixo teor de gordura ou alto teor de gordura por até 12 meses. Os pesquisadores ficaram surpresos ao descobrir que baixo teor de serina, em combinação com uma dieta rica em gordura, acelerou o aparecimento de neuropatia periférica nos camundongos. Em contraste, a suplementação de serina em camundongos diabéticos retardou a progressão da neuropatia periférica, e os camundongos se saíram melhor.

Os pesquisadores também testaram o composto miriocina, que inibe a enzima que troca a serina por outro aminoácido à medida que os esfingolipídios são montados. O tratamento com miriocina reduziu os sintomas de neuropatia periférica em camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura e sem serina. Esses achados ressaltam a importância do metabolismo de aminoácidos e da produção de esfingolipídeos na manutenção de um sistema nervoso periférico saudável.

A deficiência de serina também tem sido associada a vários distúrbios neurodegenerativos. Por exemplo, Metallo e colaboradores encontraram anteriormente uma ligação entre o metabolismo alterado da serina e dos esfingolipídeos em pacientes com telangiectasia macular tipo 2, uma condição que causa perda de visão. Em camundongos, a redução da serina levou ao aumento dos níveis de esfingolipídios atípicos da retina e redução da visão. A serina está atualmente sendo testada em ensaios clínicos quanto à sua segurança e eficácia no tratamento da telangiectasia macular e da doença de Alzheimer.

A neuropatia periférica é normalmente tratada com mudanças na dieta para reduzir os níveis de açúcar no sangue, bem como analgésicos, fisioterapia e auxiliares de mobilidade, como bengalas e cadeiras de rodas. Alimentos naturalmente ricos em serina incluem soja, nozes, ovos, grão-de-bico, lentilhas, carne e peixe, e os suplementos de serina são baratos e estão disponíveis no balcão.

No entanto, os pesquisadores dizem que é prematuro aconselhar as pessoas com diabetes a tomar suplementos de serina para prevenir a neuropatia.

“Você provavelmente precisaria tomar muito para fazer a diferença, e nem todo mundo precisa de serina extra”, diz Metallo. “Precisamos de mais tempo para entender a fisiologia da serina em humanos e explorar as possíveis desvantagens da suplementação”.

Para esse fim, Metallo e Handzlik estão desenvolvendo um teste de tolerância à serina, semelhante ao teste de tolerância à glicose usado para diagnosticar o diabetes.

“Queremos identificar aqueles com maior risco de neuropatia periférica para que possamos tratar apenas aqueles que podem se beneficiar mais”, diz Handzlik.

Outros autores incluídos: Jivani M. Gengatharan, Grace H. McGregor e Courtney R. Green do Salk Institute e UC San Diego; Katie E. Frizzi, Cameron Martino, Gibraan Rahman, Antonio Gonzalez, Ana M. Moreno, Lucie S. Guernsey, Prashant Mali, Rob Knight e Nigel A. Calcutt da UC San Diego; Terry Lin, Patrick Tseng e Satchidananda Panda do Salk Institute; Yoichiro Ideguchi da Scripps Research; Regis J. Fallon e Marin L. Gantner do Lowy Medical Research Institute; Amandine Chaix da Universidade de Utah; e Martina Wallace, da University College Dublin, na Irlanda.

O trabalho foi financiado pelos National Institutes of Health (concede R01CA234245, DK076169, R01AG065993, P30 DK120515), um Camille and Henry Dreyfus Teacher-Scholar Award, o Lowy Medical Research Institute e a American Heart Association (concessão 18CDA34110292).

DOI: 10.1038/s41586-022-05637-6