Cientistas e colegas de Salk descobrem importante mecanismo subjacente à doença de Alzheimer

Cientistas e colegas de Salk descobrem importante mecanismo subjacente à doença de Alzheimer

Detalhes da via neuronal destrutiva devem ajudar a melhorar as terapias medicamentosas

LA JOLLA, CA—Doença de Alzheimer afeta mais de 26 milhões de pessoas em todo o mundo. Prevê-se que suba rapidamente à medida que os boomers envelhecem - quase 106 milhões de pessoas devem ter a doença até 2050. Felizmente, os cientistas estão fazendo progressos em relação às terapias. Uma colaboração entre várias entidades de pesquisa, incluindo o Salk Institute e o Sanford-Burnham Medical Research Institute, definiu um mecanismo-chave por trás do progresso da doença, dando esperança de que uma droga recém-modificada para Alzheimer seja eficaz.

Em um estudo anterior em 2009, Stephen F. Heinemann, um professor da Salk's Laboratório de Neurobiologia Molecular, descobriram que um receptor nicotínico chamado Alpha7 pode ajudar a desencadear a doença de Alzheimer. “Estudos anteriores expuseram uma possível interação entre os receptores nicotínicos alfa-7 (α7Rs) com beta-amilóide, a proteína tóxica encontrada nas placas características da doença”, diz Gustavo Dziewczapolski, pesquisador da equipe do laboratório de Heinemann. “Mostramos pela primeira vez, in vivo, que a ligação dessas duas proteínas, α7Rs e beta-amilóide, provoca efeitos prejudiciais em camundongos semelhantes aos sintomas observados na doença de Alzheimer.”

Seus experimentos, publicados em The Journal of Neuroscience, com Dziewczapolski como primeiro autor, consistiu em testar camundongos induzidos pela doença de Alzheimer com e sem o gene para α7Rs. Eles descobriram que, embora ambos os tipos de camundongos desenvolvessem placas, apenas aqueles com α7Rs apresentavam as deficiências associadas ao mal de Alzheimer.

Mas isso ainda deixou uma questão-chave: Sua marca o emparelhamento foi deletério?

Em um artigo recente no Proceedings, da Academia Nacional de Ciências, Heinemann e Dziewczapolski aqui em Salk com Juan Piña-Crespo, Sara Sanz-Blasco, Stuart A. Lipton do Sanford-Burnham Medical Research Institute e seus colaboradores anunciaram que encontraram a resposta em interações inesperadas entre neurônios e outras células cerebrais.

Os neurônios se comunicam enviando sinais elétricos e químicos entre si através de lacunas chamadas sinapses. A mistura bioquímica nas sinapses se assemelha a um grande aeroporto em um fim de semana de feriado – é lotado, complicado e extremamente sensível a aumentos e reduções no tráfego. Um desses produtos químicos de sinalização é o glutamato, um neurotransmissor excitatório, essencial para aprender e armazenar memórias. No equilíbrio certo, o glutamato faz parte do funcionamento normal das sinapses neuronais. Mas os neurônios não são as únicas células do cérebro capazes de liberar glutamato. Os astrócitos, antes considerados apenas cola celular entre os neurônios, também liberam esse neurotransmissor.

Nesta nova compreensão da doença de Alzheimer, há uma cascata de sinalização celular, na qual o beta-amiloide estimula os receptores de nicotina alfa 7, que acionam os astrócitos para liberar glutamato adicional na sinapse, sobrecarregando-a com sinais excitatórios (“go”).

Essa liberação, por sua vez, ativa outro conjunto de receptores fora da sinapse, chamados receptores extra-sinápticos-N-metil-D-aspartato (eNMDARs) que deprimem a atividade sináptica. Infelizmente, os eNMDARs parecem deprimir excessivamente a função sináptica, levando à perda de memória e à confusão associada ao Alzheimer.

Agora que a equipe finalmente determinou as etapas desse caminho destrutivo, a boa notícia é que um medicamento desenvolvido pelo Lipton's Laboratory chamado NitroMemantine, uma modificação do medicamento anterior para Alzheimer, Memantine, pode bloquear a entrada de eNMDARs na cascata.

“Graças ao esforço conjunto de nossos colegas e colaboradores, parece que finalmente temos uma clara ligação mecanicista entre um alvo-chave do beta-amilóide no cérebro, os receptores nicotínicos Alpha7, desencadeando efeitos nocivos a jusante associados ao início e à progressão da doença de Alzheimer. doença”, diz Dziewczapolski. “Esta é uma demonstração clara do valor da pesquisa biomédica básica. O desenvolvimento de medicamentos não pode prosseguir sem conhecer os detalhes das interações no nível molecular e celular. Nossa pesquisa revelou dois alvos potenciais, α7Rs e eNMDARs, para futuras terapêuticas modificadoras da doença, que o Dr. Heinemann e eu esperamos que se traduzam em um melhor tratamento para pacientes com Alzheimer”.

Outros pesquisadores do estudo foram Maria Talantova, Xiaofei Zhang, Peng Xia, Mohd Waseem Akhtar, Shu-ichi Okamoto, Tomohiro Nakamura, Gang Cao, Alexander E. Pratt, Yeon-Joo Kang, Shichun Tu, Elena Molokanova, Gary Tong, Scott R. McKercher, James Parker, Emily A. Holland, Traci Fang-Newmeyer, Dongxian Zhang, Nobuki Nakanishi, H.-S. Vincent Chen e Rajesh Ambasudhan do Sanford-Burnham Medical Research Institute; Samuel Andrew Hires, do Instituto de Pesquisa Médica Howard Hughes; Herman Wolosker e Hagit Sason do Technion-Israel Institute of Technology em Israel; Yuqiang Wang, da Jinan University, na China, e do Panorama Research Institute, na Califórnia; Loren H. Parsons, David G. Stouffer, Matthew W. Buczynski, Amanda Roberts, James P. Solomon, Evan T. Powers e Jeffery W. Kelly do Scripps Research Institute; Sarah Michael e Eliezer Masliah da Escola de Medicina da UCSD.

Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health, Departamento de Defesa, Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame, American Heart Association e o Ministério da Educação e Ciência da Espanha.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:

O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.