Cientista de Salk descobre novo mecanismo na lesão da medula espinhal

Cientista de Salk descobre novo mecanismo na lesão da medula espinhal

Molécula "gangorra" pode oferecer pistas para possíveis terapias a longo prazo

LA JOLLA, CA—Mais de 11,000 americanos sofrem lesões na medula espinhal a cada ano e, como mais de um quarto dessas lesões são causadas por quedas, o número provavelmente aumentará com o envelhecimento da população. A razão pela qual tantas dessas lesões são permanentemente incapacitantes é que o corpo humano não tem capacidade de regenerar as fibras nervosas. O melhor que nossos corpos podem fazer é direcionar o tecido sobrevivente ao redor do local da lesão.

“É como um desvio depois de um terremoto”, diz Kuo Fen Lee, Helen McLoraine Chair do Instituto Salk em Neurobiologia Molecular. “Se a autoestrada está fechada, mas você ainda pode pegar as ruas secundárias, o tráfego ainda pode fluir. Portanto, sua estratégia deve ser encontrar uma maneira de preservar o máximo de tecido possível, para ter uma chance de redirecionar.

Da esquerda para a direita: Salk cientistas Kuo-Fen Lee e Tsung Chang Sung.

Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

Em artigo publicado na edição desta semana PLoS ONE, Lee e seus colegas descrevem como uma proteína chamada P45 pode fornecer informações sobre um possível mecanismo molecular para promover o redirecionamento para a cicatrização da medula espinhal e recuperação funcional. Como os ratos feridos podem se recuperar mais completamente do que os seres humanos, Lee procurou a fonte da diferença. Ele descobriu que o P45 tinha um efeito neuroprotetor previamente desconhecido.

“Como bioquímico e neurobiólogo, esta descoberta me dá esperança de que possamos encontrar uma molécula-alvo potencial para tratamentos com medicamentos”, diz Lee. “No entanto, devo advertir que este é apenas o primeiro passo para saber o que procurar.”

Em um ser humano ou em um camundongo, o sucesso de uma tentativa de redirecionamento após uma lesão na medula espinhal depende de quanto tecido saudável resta. Mas as feridas desencadeiam uma cascata de reações dentro das células, que, se não forem interrompidas a tempo, resultarão em mais tecidos mortos e moribundos que se estendem além do local da lesão. A tração nervosa do local da lesão leva à desconexão da rede necessária para funções sensoriais e motoras normais. Lee descobriu que P45 é o fator chave que determina se a cascata continua até seu fim destrutivo.

Um complexo de proteínas, interagindo sequencialmente umas com as outras, induz essa cascata de morte celular. Lee descobriu que o P45 é um antagonista natural desse processo. Antagonistas são moléculas, algumas de ocorrência natural, outras feitas em laboratórios farmacêuticos, que funcionam essencialmente como colar chiclete em uma fechadura. Como o antagonista está no lugar, nenhuma outra molécula pode entrar. Nesse caso, o P45 impede que duas outras proteínas na cascata da morte se conectem, tornando suas ações inofensivas e interrompendo a morte celular.

A lesão da medula espinhal desencadeia morte celular maciça, conforme indicado pelo número de células rosa (à esquerda). No entanto, esse processo é acentuadamente reduzido quando os níveis de p45 são aumentados nessas células (à direita).

Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

Mas há mais em como o P45 funciona que dá a Lee esperança de que ele possa estar em uma abordagem única para encontrar novas maneiras de tratar lesões na medula espinhal. Em outras descobertas recentes, que estão sendo preparadas para publicação, sua equipe viu que o P45 também produziu efeitos positivos, especificamente o incentivo ao crescimento de tecidos saudáveis. Assim, Lee conclui que seu papel real pode ser como uma espécie de molécula de “gangorra” que inclina o equilíbrio na cascata de negativo para positivo.

“O melhor do P45 é que ele pode inibir o negativo, bloqueando a mudança conformacional que levaria a mais morte celular, ao mesmo tempo em que promove o positivo – a sobrevivência e o crescimento do tecido – facilitando assim a recuperação após uma lesão na medula espinhal. ”, Lee explica.

“Se você puder entender onde pode inclinar o equilíbrio do sinal positivo/negativo, isso causará menos danos e ajudará a promover a cura”, diz Lee. “Pode ser combinatória – talvez uma molécula possa fazer as duas coisas, ou talvez seja uma combinação de duas moléculas, uma para negar, outra para promover. A esperança é que, se tal interruptor de controle pudesse ser encontrado, mais tecido pudesse ser preservado no local da lesão, aumentando assim as chances de que o movimento pudesse algum dia ser restaurado.”

O próximo passo para o laboratório de Lee será buscar um gene, ou um processo que funcione de maneira semelhante a uma gangorra em humanos, ou que possa funcionar com intervenção terapêutica. Ainda assim, Lee adverte, isso continua sendo uma prova de experimento de conceito em camundongos. Mesmo que tal mecanismo fosse encontrado em humanos, as aplicações clínicas ainda demorariam anos.

Outros pesquisadores do estudo foram Tsung-Chang Sung, Zhijiang Chen, Sandrine Thuret, Marçal Vilar, Fred H. Gage e Roland Riek do Salk Institute.

Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health, Instituto Nacional do Envelhecimento, MDA, Fundação Clayton, Fundação de Pesquisa da Medula Espinhal dos Veteranos Paralisados ​​da América, o Projeto Paralisia da América, Fundação Christopher e Dana Reeve, Ministério de Economia e Competitividade e a Instituto de Saúde Carlos III.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.