Limitar o uso de energia dos neurônios pode tratar a neurodegeneração

Limitar o uso de energia dos neurônios pode tratar a neurodegeneração

Cientistas da Salk encontram uma droga que retarda a produção de proteínas, ajudando os neurônios afetados por uma doença genética

LA JOLLA—Cientistas do Salk Institute mostraram como um medicamento aprovado pela FDA aumenta a saúde das células cerebrais limitando seu uso de energia. Assim como remover a iluminação desnecessária de uma casa com problemas financeiros para economizar nas contas de eletricidade, a droga chamada rapamicina prolonga a sobrevivência de neurônios doentes, forçando-os a reduzir a produção de proteínas para conservar a energia celular.

A rapamicina demonstrou prolongar a vida útil e reduzir os sintomas em uma ampla gama de doenças e, no nível celular, é conhecida por diminuir a taxa na qual as proteínas são produzidas. Mas a nova pesquisa de Salk, publicada na revista eLife, sugere que a rapamicina também pode atingir o dano neural associado à síndrome de Leigh, uma doença genética rara e potencialmente outras formas de neurodegeneração tão bem.

“Nosso estudo mostra que a produção de proteínas nos neurônios é um dos principais usuários de energia e que os neurônios da síndrome de Leigh degeneram porque não conseguem sustentar um nível de energia alto o suficiente”, diz Tony Caçador, o presidente Renato Dulbecco e professor da American Cancer Society no Laboratório de Biologia Molecular e Celular de Salk, que liderou a pesquisa.

Estudos anteriores sobre a rapamicina, que bloqueia um sensor-chave de energia nas células, descobriram que ela pode alterar o sistema imunológico, prolongar a expectativa de vida e tratar distúrbios, incluindo lúpus e mal de Alzheimer. Os pesquisadores presumiram que a droga impedia a neurodegeneração observada na doença de Alzheimer, estimulando as células a degradar componentes danificados e proteínas agregadas. Mas dados recentes sugeriram que a droga também pode ter um efeito nas mitocôndrias, organelas que atuam como usinas de energia das células, produzindo energia na forma de trifosfato de adenosina (ATP).

Xinde Zheng, pesquisador associado do laboratório Hunter, já estudava as propriedades das células afetadas pela síndrome de Leigh, cuja neurodegeneração hereditária é causada por uma mutação no DNA mitocondrial que reduz a produção de ATP. Zheng se perguntou como a rapamicina afetaria os neurônios afetados pelas mitocôndrias doentes. Ele e Hunter se uniram ao laboratório de medidor enferrujado, professor do Laboratório de Genética de Salk e titular da Vi and John Adler Chair for Research on Age-Related Neurodegenerative Disease. Zheng, junto com Leah Boyer, então pesquisadora no laboratório de Gage e agora diretora do Salk's Stem Cell Core, gerou neurônios doentes retirando células da pele de pacientes com síndrome de Leigh, reprogramando-as em células-tronco em cultura e depois persuadindo-as a se transformar em cérebro células em um prato.

Embora as células devam produzir proteínas para sobreviver, a produção de proteínas é um processo que consome muita energia e, para as células doentes, o processo deixa poucas reservas de energia para lidar com o estresse celular ou outras demandas.

“Reduzir a produção de proteínas em neurônios envelhecidos permite mais energia para a célula usar para dobrar as proteínas corretamente e lidar com o estresse”, diz Zheng, o primeiro autor do novo artigo. “O impacto de nossa descoberta é que a modulação da síntese de proteínas pode ser uma abordagem geral para o tratamento da neurodegeneração”.

Em seu estudo, a equipe descobriu que os neurônios da síndrome de Leigh decaíram no prato e mostraram sinais claros de esgotamento de energia. Enquanto isso, os neurônios da síndrome de Leigh expostos à rapamicina tinham mais ATP e apresentavam menos degeneração. Ao desligar o dial na produção de proteína, os neurônios doentes e danificados foram capazes de sobreviver por mais tempo.

"Estamos surpresos e satisfeitos que o efeito da rapamicina para reduzir a síntese de proteínas como uma abordagem de austeridade energética pode levar a um tratamento potencial para doenças neurodegenerativas relacionadas à mitocôndria", disse Gage.

Este é um bom exemplo do valor de estudar uma doença em um prato, de acordo com Hunter. “Isso levou a muitos novos insights sobre a biologia subjacente dessa condição rara e pouco estudada”, acrescenta ele.

Mais trabalho é necessário para determinar se as descobertas sobre a rapamicina são verdadeiras em modelos animais da síndrome de Leigh e outras doenças neurodegenerativas, e para verificar como exatamente a rapamicina está alterando o metabolismo das células.

Outros pesquisadores do estudo foram Mingji Jin, Youngsung Kim, Weiwei Fan, Cedric Bardy, Travis Berggren e Ronald M. Evans, todos do Instituto Salk.

O trabalho e os pesquisadores envolvidos foram apoiados por bolsas do National Institutes of Health, Instituto Médico Howard Hughes, um Fundação Calouste Gulbenkian Companheirismo, um Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia Prêmio de Formação de Pós-Doutorado e o Centro Helmsley de Medicina Genômica.