Pesquisadores identificam neurônios envolvidos em mortes por overdose

Pesquisadores identificam neurônios envolvidos em mortes por overdose

Cientistas da Salk mostram como o bloqueio de receptores opioides em neurônios específicos pode restaurar a respiração durante uma overdose

LA JOLLA—Sabe-se há muito tempo que as mortes por overdose de opioides são causadas pela respiração interrompida, mas o mecanismo real pelo qual essas drogas suprimem a respiração não foi compreendido. Agora, um novo estudo realizado por cientistas do Salk identificou um grupo de neurônios no tronco cerebral que desempenha um papel fundamental nesse processo.

As descobertas, publicadas em 8 de junho de 2021 na revista Proceedings, da Academia Nacional de Ciências, mostram como o disparo de receptores específicos nesses neurônios causa depressão respiratória induzida por opióides, ou OIRD, a respiração interrompida que causa mortes por overdose. Também mostra como o bloqueio desses receptores pode causar a reversão do OIRD.

“O mecanismo subjacente de por que os opiáceos desaceleram e deprimem o ritmo respiratório não foi totalmente caracterizado”, diz o investigador sênior Cantado Han, professor assistente nos Laboratórios da Fundação Clayton de Salk para Biologia Peptídica. “Esse conhecimento pode fornecer um trampolim para melhores opções de tratamento para OIRD.”

Os EUA viram mais de 93,000 mortes por overdose em 2020, das quais cerca de 60 por cento foram atribuídas a opióides como o fentanil. Os opioides atuam ligando-se a proteínas nas células nervosas (neurônios) chamadas de receptores opioides e, subsequentemente, inibindo sua atividade. Atualmente, a naloxona é o único medicamento conhecido por bloquear os efeitos dos opioides e reverter uma overdose. Mas a naloxona tem limitações, incluindo uma curta duração que exige que seja administrada várias vezes. Também atua de forma sistêmica, bloqueando os receptores opióides em todo o corpo, incluindo aqueles que controlam a dor.

Para desenvolver estratégias para resgatar OIRD com mais especificidade, a equipe de Han começou a pesquisar os neurônios respiratórios no cérebro que também carregam receptores opióides. No novo estudo, os pesquisadores identificaram um grupo de neurônios que expressam um certo tipo de receptor opióide (o receptor opóide mu) e estão localizados no centro de modulação respiratória do tronco cerebral; eles então caracterizaram o papel desses neurônios no OIRD.

Eles descobriram que ratos que foram geneticamente modificados para não terem receptores opióides nesses neurônios não tiveram sua respiração interrompida quando expostos à morfina, como os ratos do grupo de controle. Os pesquisadores também descobriram que, sem a introdução de opióides, estimular esses receptores em ratos de controle causou sintomas de OIRD.

A equipe então analisou maneiras de reverter o processo tratando os camundongos sob overdose com compostos químicos direcionados a outros receptores nos mesmos neurônios, que desempenham um papel oposto ao receptor opioide (ativando em vez de inibi-los).

“Nós descobrimos quatro compostos químicos diferentes que ativaram com sucesso esses neurônios e trouxeram de volta a taxa de respiração durante o OIRD”, disse a primeira autora Shijia Liu, uma estudante graduada no laboratório Han. A recuperação em ratos com overdose foi de quase 100 por cento, o que surpreendeu a equipe.

Em seguida, os pesquisadores planejam verificar se outros grupos de células também desempenham um papel no OIRD. Um estudo mais aprofundado também examinaria a conexão entre a regulação da respiração e a percepção da dor no cérebro, potencialmente abrindo a porta para o desenvolvimento de tratamentos mais direcionados para o OIRD.

“Esperamos explicar a segregação da respiração da dor no nível molecular ou de microcircuito”, disse Han, que ocupa a cadeira de desenvolvimento do Fundo Pioneer. “Fazendo isso, podemos tentar restaurar a respiração sem tocar nos efeitos analgésicos dos opioides.”

Outros autores do estudo são Dong-Il Kim, Tae Gyu Oh, Gerald M. Pao, Jong-Hyun Kim, Kuo Fen Lee e Ronald M. Evans de Salk; Richard Palmiter da Universidade de Washington; e Matthew R. Banghart da Universidade da Califórnia em San Diego.

A pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional de Saúde Mental, pela Simons Foundation Autism Research Initiative, pela Brain Research Foundation, pelo Klingenstein-Simons Fellowship Award in Neuroscience e pela Rita Allen Foundation.

DOI: 10.1073 / pnas.2022134118