Pesquisadores da Salk mapeiam a epigenômica de células-tronco que imitam o desenvolvimento humano inicial

Pesquisadores da Salk mapeiam a epigenômica de células-tronco que imitam o desenvolvimento humano inicial

Estudo colaborativo ajudará a superar obstáculos ao uso de células-tronco para tratar doenças e lesões

LA JOLLA, CA — Os cientistas há muito sabem que os mecanismos de controle conhecidos coletivamente como “epigenética” desempenham um papel crítico no desenvolvimento humano, mas não sabiam exatamente como as alterações nessa camada extra de instruções bioquímicas no DNA contribuem para o desenvolvimento.

Agora, na primeira análise abrangente das mudanças epigenéticas que ocorrem durante o desenvolvimento, um grupo multi-institucional de cientistas, incluindo vários do Salk Institute for Biological Studies, descobriu como as modificações nos principais marcadores epigenéticos influenciam as células-tronco embrionárias humanas à medida que se diferenciam em células especializadas do corpo. As descobertas foram publicadas em 9 de maio de 2013 na Célula.

“Nossas descobertas nos ajudam a entender os processos que ocorrem durante o desenvolvimento humano inicial e a diferenciação de uma célula-tronco em células especializadas, que acabam formando tecidos no corpo”, diz o co-autor principal José R. Ecker, professor e diretor do Salk's Laboratório de Biologia Molecular e Celular Vegetal e titular da Salk International Council Chair em Genética.

José R. Ecker
Laboratório de Biologia Molecular e Celular Vegetal
Howard Hughes Medical Institute e Gordon and Betty Moore Foundation Investigator
Presidente do Conselho Internacional Salk em Genética

Imagens: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

Os cientistas estabeleceram que o programa de expressão gênica codificado no DNA é realizado por proteínas que se ligam a genes reguladores e modulam a expressão gênica em resposta a estímulos ambientais. Evidências crescentes mostram agora que a manutenção desse processo depende de marcas epigenéticas, como metilação do DNA e modificações da cromatina, processos bioquímicos que alteram a expressão gênica à medida que as células se dividem e se diferenciam das células-tronco embrionárias em tecidos específicos. As modificações epigenéticas – coletivamente conhecidas como epigenoma – controlam quais genes são ativados ou desativados sem alterar as letras do alfabeto do DNA (ATCG), fornecendo às células uma ferramenta adicional para ajustar como os genes controlam a maquinaria celular.

Em seu estudo, os pesquisadores do Salk e seus colaboradores de várias instituições de pesquisa proeminentes nos Estados Unidos examinaram o estado inicial das células, antes e depois de se desenvolverem em tipos específicos de células. Começando com um único tipo de célula – a célula-tronco embrionária humana H1, a linhagem de células-tronco mais amplamente estudada até hoje – a equipe acompanhou o epigenoma das células desde o desenvolvimento até diferentes estados celulares, observando a dinâmica das mudanças nas marcas epigenéticas de um estado para outro. Eles foram metilados, um processo essencial para o desenvolvimento normal, ou não metilados? O que aconteceu com as células durante o desenvolvimento? Que processos regulatórios ocorreram na linhagem celular?

Os cientistas descobriram seções do DNA que ativam genes reguladores, que por sua vez controlam a atividade de outros genes, tendem a ter quantidades diferentes de letras do alfabeto de DNA, “C” e “G” especificamente, dependendo de quando esses genes reguladores são ativado durante o desenvolvimento. Além disso, os genes reguladores que controlam o desenvolvimento inicial geralmente estão localizados em trechos de DNA chamados vales de metilação, ou DMVs, que geralmente são ricos em CG e desprovidos de modificações químicas epigenéticas conhecidas como metilação. Consequentemente, esses genes precisam ser regulados por outro mecanismo epigenético, que os autores descobriram serem alterações químicas chamadas modificações da cromatina. A cromatina é a massa de material - DNA e proteínas - no núcleo de uma célula que ajuda a controlar a expressão gênica.

Por outro lado, genes ativos em células mais maduras cujo tipo de tecido já está determinado tendem a ser pobres em CG e regulados pela metilação do DNA. Os resultados sugerem que mecanismos epigenéticos distintos regulam estados precoces e tardios de diferenciação de células-tronco embrionárias.

“Estudos epigenómicos de como as células estaminais se diferenciam em tipos distintos de células são uma excelente forma de compreender o desenvolvimento inicial dos animais”, diz Ecker, que também é investigador do Instituto Médico Howard Hughes e da Fundação Gordon e Betty Moore. “Se entendermos como se originam as linhagens dessas células, podemos entender se algo dá certo ou errado durante a diferenciação. É um estudo muito básico, mas há implicações em produzir tipos de células de boa qualidade para várias terapias”.

Por exemplo, diz Matthew Schultz, um estudante de pós-graduação no laboratório de Ecker, “compreender como o desenvolvimento ocorre normalmente pode nos dar pistas sobre como reverter o processo e transformar células adultas normais em células-tronco para regenerar tecidos”.

Uma área em que as descobertas podem ajudar é no estudo do desenvolvimento do tumor. No tecido normal, os DMVs não são metilados, mas no câncer, especialmente câncer de mama, cólon e pulmão, eles são hipermetilados, sugerindo, diz Ecker, que alterações na maquinaria de metilação do DNA podem ser um mecanismo importante que auxilia no desenvolvimento do tumor. Ele diz que uma investigação mais aprofundada é necessária para desenvolver uma maior compreensão deste processo.

Outros pesquisadores do estudo foram Matthew D. Schultz, Ryan Lister, Joseph R. Nery, Mark A. Urich e Huaming Chen, do Salk Institute; Wei Xie, Nisha Rajagopal, R. David Hawkins, Danny Leung, Ah Young Lee, Audrey Kim, Samantha Kuan, Chia-an Yen, Sarit Klugman, Lee E. Edsall, Ulrich Wagner, Yan Li, Zhen Ye e Bing Ren do Instituto Ludwig para Pesquisa do Câncer; Zhonggang Hou, Shulan Tian, ​​Scott A. Swanson, Jiuchun Zhang, Pengzhi Yu, Nicholas E. Propson, Jessica E. Antosiewicz-Bourget, Ron Stewart e James A. Thomson do Morgridge Institute for Research; Pradipta Ray Ashwinikumar Kulkarni, Zhenyu Xuan, Wen-Yu Chung e Michael Q. Zhang da Universidade do Texas em Dallas; John W. Whitaker, Hongbo Yang, Tao Wang, Yun Zhu, Neil C. Chi e Wei Wang da Universidade da Califórnia, San Diego; e Kran Suknuntha e Igor Sluvkin da Universidade de Wisconsin.

O estudo foi apoiado pelo Projeto de Roteiro do Epigenoma dos Institutos Nacionais de Saúde, Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue, e o American Heart Association.

Sobre o Instituto Salk
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.