29 de agosto de 2013
O modelo deve ter ampla aplicação para pesquisa farmacêutica
O modelo deve ter ampla aplicação para pesquisa farmacêutica
LA JOLLA, CA—A esquizofrenia é uma das condições neurológicas mais devastadoras, com apenas 30% dos pacientes experimentando recuperação total. Embora os medicamentos atuais possam controlar a maioria dos sintomas psicóticos, seus efeitos colaterais podem deixar os indivíduos tão gravemente prejudicados que a doença está entre as dez principais causas de incapacidade nos países desenvolvidos.
Agora, na edição desta semana do Proceedings, da Academia Nacional de Ciências, Thomas Albright e Ricardo Gil-da-Costa, do Salk Institute for Biological Studies, descrevem um sistema modelo que completa a ponte entre os estudos celulares e humanos da esquizofrenia, um avanço que deve ajudar a acelerar o desenvolvimento de terapias para esquizofrenia e outros distúrbios neurológicos.
“Parte do terror da esquizofrenia é que o cérebro não consegue integrar adequadamente as informações sensoriais, de modo que o mundo é uma série desorientadora de informações não relacionadas”, diz Albright, presidente da Conrad T. Prebys em Vision Research. “Criamos um modelo que testa a capacidade de fazer integração sensorial, o que deve ser extremamente útil para a pesquisa farmacêutica.”
A partir da esquerda: Gene Stoner, Raynard Fung, Ricardo Gil-da-Costa e Tom Albright.
Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies
Atualmente, mais de 1.1 por cento da população mundial tem esquizofrenia, com cerca de três milhões de indivíduos somente nos Estados Unidos. O custo econômico é alto: em 2002, os americanos gastaram quase US$ 63 bilhões em tratamento e gerenciamento de incapacidades. O custo emocional é ainda maior: XNUMX% das pessoas com esquizofrenia são levadas ao suicídio pelo fardo de lidar com a doença.
Inicialmente, pensava-se que quantidades excessivas do neurotransmissor dopamina causavam sintomas psicóticos e, de fato, as drogas antipsicóticas atuais funcionam bloqueando a entrada da dopamina nas células cerebrais. Mas quase todas essas drogas têm efeitos colaterais cognitivos graves, o que levou os pesquisadores a especular que algum outro mecanismo também deve estar envolvido.
Uma pista importante para entender a esquizofrenia veio com o desenvolvimento da fenciclidina (PCP) em 1956. Seu objetivo era manter os pacientes dormindo com segurança durante as cirurgias, mas muitos acordavam com sintomas semelhantes aos experimentados por pessoas com esquizofrenia, incluindo alucinações e desorientação de sentindo-se “dissociados” de seus membros, resultando no abandono do PCP para fins clínicos. Uma década depois, foi substituído por um derivado chamado cetamina. Em doses altas o suficiente para fazer os pacientes dormirem, a cetamina é um anestésico eficaz. Em doses mais baixas, produz temporariamente os mesmos efeitos semelhantes à esquizofrenia que o PCP.
As duas drogas fazem parte de uma classe chamada de antagonistas dos receptores N-metil-D-aspartato. Essencialmente, eles funcionam obstruindo o mecanismo pelo qual o glutamato, o principal neurotransmissor excitatório, entraria nas células cerebrais. Assim, está claro que a disfunção da dopamina é responsável por alguns dos sintomas da psicose, embora essa provavelmente não seja a história completa.
“Embora a dopamina tenha alcance limitado no cérebro, espera-se que qualquer disfunção no glutamato tenha o tipo de efeitos generalizados que vemos nos distúrbios perceptivos associados à esquizofrenia”, diz Albright. “No entanto, qual neurotransmissor era primário para esses distúrbios – glutamato ou dopamina – tem sido discutido há anos.”
No caminho de uma resposta definitiva estava o Catch-22 de um pesquisador: muitos experimentos projetados para entender distúrbios cognitivos, como esquizofrenia ou A doença de Alzheimer requerem a atenção consciente do participante - ainda assim, esses distúrbios interferem na atenção.
Para contornar isso, os cientistas recorreram aos eletroencefalogramas (EEGs), que podem ser usados para detectar alterações nos casos em que um sujeito não está prestando atenção conscientemente a um estímulo, registrando os sinais elétricos do cérebro por meio de eletrodos colocados em um couro cabeludo. Em um teste, uma série de tons é tocada, mas um tom “estranho” quebra o padrão na sequência. Um cérebro saudável ainda pode identificar facilmente as diferenças, mesmo que um participante esteja concentrado em outra tarefa, como ler uma revista.
“O teste funciona porque o cérebro é uma máquina de previsão – é construído para antecipar o que deve vir a seguir”, diz Albright. “Se você tem uma memória de trabalho saudável, deve ser capaz de perceber um padrão e perceber quando algo o viola, mas os pacientes que sofrem de alguns distúrbios de saúde mental carecem dessa capacidade básica.”
Em sua pesquisa mais recente, a equipe de Albright detectou a diferença por meio de dois sinais, potenciais cerebrais relacionados a eventos chamados negatividade de incompatibilidade (MMN) e P3. O MMN reflete a atividade cerebral diferencial para o tom estranho detectado, abaixo do nível de percepção consciente. P3 inicia a próxima fase: a orientação da atenção de um sujeito para o tom excêntrico.
Ainda assim, uma lacuna no entendimento permaneceu. Embora os cientistas pudessem fazer um trabalho celular em modelos animais sobre o papel da dopamina versus glutamato, e eles pudessem fazer EEGs em seres humanos, uma ponte entre os dois permaneceu indescritível. Essa ponte pode ajudar os cientistas a entender como os cérebros saudáveis e desordenados funcionam desde o nível celular até as múltiplas interações entre as áreas cerebrais. Além disso, pode permitir ensaios pré-clínicos e clínicos que ligam os níveis celulares e sistêmicos para caminhos terapêuticos bem-sucedidos.
Gil-da-Costa finalmente cruzou a ponte criando a primeira configuração não invasiva de EEG no couro cabeludo que registra com precisão os cérebros de primatas não humanos, com a mesma densidade proporcional de eletrodos de um boné humano e sem distorções no sinal causadas por um ajuste incorreto. Essa configuração permite que ele obtenha medições precisas de MMN e P3, com os mesmos protocolos que são seguidos em humanos. Como resultado, o laboratório chegou mais perto do que nunca de desvendar os papéis da dopamina e do glutamato.
“Embora os roedores sejam essenciais para a compreensão dos mecanismos em nível celular ou molecular, em um nível cognitivo superior, o melhor que se pode fazer é uma espécie de analogia grosseira. Agora, finalmente, podemos ter uma correspondência de um para um”, diz Gil-da-Costa. “Para a integração sensorial, nossas descobertas com este modelo suportam a hipótese do glutamato”.
As empresas farmacêuticas estão interessadas no modelo, devido ao potencial para testes mais precisos e à universalidade dos ensaios MMN/P3. “Esses fabricantes de cérebro são os mesmos em dezenas de doenças neurológicas, bem como em traumas cerebrais, então você pode testar terapias potenciais não apenas para esquizofrenia, mas para condições como Parkinson, Alzheimer, transtorno bipolar e lesões cerebrais traumáticas,” diz Gil-da-Costa. “Esperamos que isso ajude a iniciar uma nova era na terapêutica neurológica”.
Outros pesquisadores do estudo foram Gene R. Stoner e Raynard Fung, do Salk Institute for Biological Studies.
Este trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional do Olho, o Salk Institute Innovation Grants Program e um prêmio da Catharina Foundation.
Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.
As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.
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