Perda de pequenas moléculas genéticas pode desempenhar papel em doenças neurodegenerativas

Perda de pequenas moléculas genéticas pode desempenhar papel em doenças neurodegenerativas

Cientistas da Salk descobrem que camundongos que não possuem uma molécula de microRNA desenvolvem sintomas neurodegenerativos fatais

LA JOLLA - Uma pequena lasca do DNA de uma pessoa - vários milhares de vezes menor que um gene típico - produz uma molécula que tem influência crucial sobre se uma pessoa tem algum controle sobre seus músculos, de acordo com um artigo publicado em 18 de dezembro de 2015 na revista Ciência.

No artigo, cientistas do Salk Institute relatam que animais incapazes de produzir apenas uma das muitas moléculas genéticas chamadas microRNAs desenvolvem sintomas de devastadores doenças neurodegenerativas como esclerose lateral amiotrófica (ALS ou doença de Lou Gehrig) e atrofia muscular espinhal (SMA).

As descobertas derrubam a compreensão anterior do papel dos microRNAs no sistema nervoso e podem abrir uma porta para novos caminhos para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos, corrigindo os microRNAs disfuncionais.

“Isso realmente abre um novo mundo de possibilidades para outra abordagem para entender doenças neurodegenerativas como essas”, diz o autor sênior do trabalho Salk Professor Samuel Pfaff, que também é um Instituto Médico Howard Hughes investigador e Benjamin H. Lewis Chair.

Moléculas de microRNA são um ponto de interesse relativamente novo na ciência. Quando todo o genoma humano foi mapeado em 2003, os genes que codificam as proteínas – as moléculas que constroem e regulam o corpo – foram em grande parte o foco de doenças e pesquisas básicas.

Pequenos RNAs “não codificantes”, chamados de microRNAs, foram descobertos pela primeira vez em 1993 por meio de estudos em vermes simples, no entanto, sua importância em humanos tem sido menos clara. Mas os microRNAs foram negligenciados por anos pelos biólogos moleculares por causa de seu pequeno tamanho e incapacidade de codificar proteínas – os blocos de construção críticos para as células.

Depois que os microRNAs são produzidos, eles se ligam aos RNAs mensageiros existentes (moléculas que carregam informações de decodificação genética) e os impedem de produzir mais proteínas na célula. O efeito é como diminuir ligeiramente o volume de algo que acontece na célula, em vez de ligar um novo canal.

“Os microRNAs não são interruptores dramáticos de genes na célula da maneira que pensamos sobre outros reguladores genéticos. Em vez disso, os microRNAs são o controle de ajuste fino da atividade do gene – outra razão pela qual seu papel nas células tem sido mais difícil de identificar”, diz Pfaff.

“Por várias razões, os pequenos RNAs não receberam muita atenção, mas vimos indícios de que os microRNAs merecem mais atenção, embora possam não ser os reguladores de genes mais potentes”, diz Neal Amin, primeiro autor de o papel e aluno de pós-graduação no laboratório Pfaff. A evidência de que os microRNAs devem ser considerados com mais detalhes surgiu da consciência emergente de que os genes envolvidos na produção de microRNA eram frequentemente mutados em pacientes com ELA e SMA.

Usando métodos sofisticados para rotular, purificar e sequenciar a coleção de RNAs em neurônios motores – células nervosas que transportam impulsos do sistema nervoso para os músculos – Amin descobriu que um microRNA em particular, chamado miR-218, era exclusivamente abundante nesses tipos de nervos. células.

“Para nós, isso foi uma grande bandeira vermelha”, diz Pfaff.

Em seu último artigo, os pesquisadores do Salk usaram uma nova e poderosa tecnologia de edição de genes chamada CRISPR-Cas9 para cortar com precisão as pequenas seções de DNA responsáveis ​​por gerar o miR-218 no genoma do camundongo, seu sistema modelo para estudar neurônios motores. A equipe também realizou vários testes de bioinformática revelando que esse minúsculo RNA controlava diretamente mais de 300 genes.

“Os microRNAs já estudados foram predominantemente associados a defeitos no desenvolvimento das células nervosas, chamados de neurogênese. E isso é realmente o que a maioria das pessoas esperaria que acontecesse com nosso microRNA”, diz Pfaff. “No entanto, a neurogênese em nosso experimento estava completamente intacta.”

Embora os camundongos tenham desenvolvido seu sistema nervoso normalmente, foi apenas na junção específica onde o nervo encontra o músculo que os sinais começaram a dar errado. Os neurônios motores dos camundongos se tornaram hiperexcitáveis ​​– como é visto na ELA e SMA – antes que os neurônios motores começassem a morrer.

Apesar das fortes semelhanças entre os resultados do experimento e o curso de doenças neurodegenerativas como a ELA, os autores alertam que esse experimento é um primeiro passo. ALS é um distúrbio neurodegenerativo fatal que é herdado apenas em cerca de 5% dos casos, e a maioria dos casos da doença parece resultar de uma contribuição complexa de causas genéticas e ambientais.

“Ainda não mostramos diretamente uma ligação entre a doença do neurônio motor e esse microRNA”, diz Amin, que também é aluno do Programa de Treinamento de Cientistas Médicos da Universidade da Califórnia, em San Diego. “O próximo passo é investigar mais as ligações diretas entre esse microRNA e pacientes com doenças motoras”.

Se estudos futuros confirmarem que os microRNAs disfuncionais desempenham um papel nessas doenças, há esperança de outros avanços biomédicos recentes de que seja possível restaurar a função do microRNA nas células, acrescenta Pfaff.

Mas as implicações das descobertas neste artigo podem ir além de doenças específicas dos neurônios motores.

“Ele quebra alguns preconceitos comuns sobre o que os microRNAs fazem no sistema nervoso e abre portas para que as pessoas comecem a estudar os microRNAs como uma classe de moléculas que podem ter ligações significativas com muitos tipos de distúrbios neurodegenerativos”, diz Pfaff.

Outros autores do artigo incluem Ge Bai, Jason Klug, Dario Bonanomi, Matthew Pankratz, Wesley Gifford, Christopher Hinckley, Matthew Sternfeld, Shawn P. Driscoll, Bertha Dominguez, Kuo-Fen Lee e Xin Jin, todos do Salk Institute.

Esta pesquisa é apoiada por doações da NIH, Fundação Marshall Heritage, o Sol Goldman Trust, o Fundação Clayton e Instituto Médico Howard Hughes.

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