O colesterol não é o único lipídio envolvido na doença cardiovascular causada pela gordura trans

O colesterol não é o único lipídio envolvido na doença cardiovascular causada pela gordura trans

Cientistas de Salk rastreiam o processamento de gordura em camundongos, descobrindo que gorduras alimentares específicas são incorporadas em esfingolipídios para impulsionar o desenvolvimento de doenças cardiovasculares ateroscleróticas

LA JOLLA—O excesso de colesterol é conhecido por formar placas que obstruem as artérias, o que pode levar a derrame, doença arterial, ataque cardíaco e muito mais, tornando-se o foco de muitas campanhas de saúde cardíaca. Felizmente, essa atenção ao colesterol levou ao desenvolvimento de medicamentos para redução do colesterol chamados estatinas e intervenções no estilo de vida, como regimes alimentares e de exercícios. Mas e se houver mais do que apenas colesterol?

Uma nova pesquisa de cientistas do Salk Institute descreve como outra classe de lipídios, chamados esfingolipídios, contribui para placas arteriais e doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). Usando um estudo longitudinal de camundongos alimentados com dietas ricas em gordura — sem colesterol adicional — a equipe rastreou como essas gorduras fluem pelo corpo e descobriu que a progressão da ASCVD induzida por gorduras trans altas foi alimentada pela incorporação de gorduras trans em ceramidas e outros esfingolipídios. Saber que os esfingolipídios promovem a formação de placas ateroscleróticas revela outro lado da doença cardiovascular além do colesterol.

Os resultados, publicados na Cell Metabolism em 14 de novembro de 2024, abrirá um caminho inteiramente novo de potenciais alvos de medicamentos para tratar essas doenças e eventos adversos à saúde, como derrame ou ataques cardíacos.

“A gordura é um componente importante da nossa dieta, e comer gorduras trans é conhecido por causar doenças cardíacas. Usamos esse fenômeno para entender os mecanismos biológicos que nos colocam em risco”, diz o autor sênior Cristiano Metalo, professor e titular da Cátedra Daniel e Martina Lewis na Salk. “Houve muitos estudos investigando como as gorduras trans impulsionam o risco cardiovascular, mas sempre voltam ao colesterol — queríamos dar outra olhada que omitisse o colesterol como um fator, e encontramos uma enzima e uma via relevantes para doenças cardiovasculares que podemos potencialmente atingir terapeuticamente.”

Quando as gorduras alimentares entram no corpo através dos alimentos que comemos, elas devem ser classificadas e processadas em compostos chamados lipídios, como triglicerídeos, fosfolipídios, colesterol ou esfingolipídios. Lipoproteínas — como as conhecidas HDL, LDL e VLDL — são usadas para transportar esses lipídios através do sangue.

Esfingolipídeos se tornaram biomarcadores úteis para doenças como ASCVD, doença hepática gordurosa não alcoólica, obesidade, diabetes, neuropatia periférica e neurodegeneração. No entanto, não está claro exatamente como a incorporação de diferentes gorduras alimentares em esfingolipídeos leva ao desenvolvimento de ASCVD.

Em particular, os pesquisadores estavam curiosos para perguntar como o processamento de gorduras trans em esfingolipídios pode estar criando placas ateroscleróticas. Eles se perguntaram se os esfingolipídios criados no fígado poderiam influenciar a secreção de lipoproteínas como VLDL na corrente sanguínea que, em excesso, causam bloqueios arteriais.

O destino da gordura dietética é frequentemente determinado pela proteína que a metaboliza, explica Metallo, então era importante para a equipe de Salk explorar primeiro o cenário metabólico que cria esfingolipídios em primeiro lugar. Eles começaram sua pesquisa com uma proteína chamada SPT, que atua como uma comporta para regular a síntese de esfingolipídios a partir de moléculas de gordura e aminoácidos (outros blocos de construção celulares) como a serina.

A equipe suspeitou que gorduras trans estavam sendo incorporadas aos esfingolipídios pelo SPT, o que, por sua vez, promoveria a secreção excessiva de lipoproteínas na corrente sanguínea, o que causa a DCVA.

Para testar sua teoria, eles compararam o processamento de duas gorduras diferentes, gorduras cis e gorduras trans. A diferença entre essas duas se resume à colocação de um átomo de hidrogênio; gorduras cis, encontradas em alimentos naturais como peixes ou nozes, têm uma torção em sua estrutura causada por dois átomos de hidrogênio lado a lado, enquanto gorduras trans, encontradas em alimentos processados ​​como margarina ou qualquer coisa frita, têm uma estrutura de cadeia reta causada por dois átomos de hidrogênio opostos. Mais importante, a torção nas gorduras cis significa que elas não podem ser compactadas firmemente — uma característica positiva para evitar obstruções impenetráveis.

Os pesquisadores combinaram a manipulação dietética do modelo de camundongo com rastreamento metabólico, intervenções farmacológicas e análises fisiológicas para responder à sua pergunta: qual é a ligação entre gorduras trans, esfingolipídios e ASCVD?

"Descobrimos que a incorporação de gorduras trans por meio do SPT aumentou a secreção de lipoproteínas do fígado, o que então promoveu a formação de placas ateroscleróticas", diz o primeiro autor Jivani Gengatharan, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Metallo. "Isso destaca o metabolismo dos esfingolipídeos como um nó-chave na progressão da doença cardiovascular impulsionada por gorduras alimentares específicas."

Começando com células em placas de Petri, a equipe observou se as gorduras trans ou cis eram metabolizadas preferencialmente pelo SPT — e descobriu-se que o SPT preferia as gorduras trans. Além disso, o viés do SPT para as gorduras trans estava causando secreção de esfingolipídeos a jusante que poderia causar a formação de placas.

Então, eles passaram de placas de Petri para camundongos, e Gengatharan projetou dietas idênticas contendo gorduras trans ou cis altas, mas pouco colesterol, alimentando camundongos por 16 semanas. No final, eles viram que camundongos consumindo uma dieta rica em gordura trans estavam produzindo esfingolipídios derivados de gordura trans que promoviam a secreção de VLDL do fígado para a corrente sanguínea. Isso, por sua vez, acelerou o acúmulo de placas ateroscleróticas e o desenvolvimento de fígados gordurosos e desregulação da insulina. Camundongos com dieta rica em gordura cis, por outro lado, experimentaram efeitos menos prejudiciais a curto prazo, como ganho de peso.

Para investigar esses efeitos mais a fundo, eles inibiram o SPT para ver se poderiam limitar os efeitos negativos da gordura trans em camundongos, descobrindo que reduzir a atividade do SPT diminuiu a aterosclerose induzida pela gordura trans. De acordo com Metallo, essas descobertas tornam essa via de síntese de esfingolipídeos por meio do SPT um alvo crítico para a terapêutica da ASCVD no futuro.

“À medida que obtemos uma melhor compreensão da identificação e medição dessas diversas moléculas circulantes em nossos corpos e como elas são metabolizadas, podemos fazer grandes avanços na personalização da medicina de acordo”, diz Metallo. “Por enquanto, recomendo tudo com moderação — todos nós temos nossas próprias dietas, genética e predisposições. À medida que exploramos e entendemos esses fatores, podemos melhorar nosso conhecimento e expandir as opções de tratamento no futuro.”

Uma subunidade SPT em particular se destacou para os pesquisadores como o assunto de pesquisas futuras, já que a equipe suspeita que ela seja responsável por seletivamente cuspir lipídios perigosos para fora do fígado. Com os holofotes na SPT, a equipe espera ver novos planos de desenvolvimento de medicamentos não estatinas para gerenciar e prevenir doenças cardiovasculares.

Apesar da Organização Mundial da Saúde (OMS) anunciar um plano para eliminar gorduras trans dos suprimentos alimentares até o final de 2023, quase 4 bilhões de pessoas continuam em risco em 2024 devido a países que não seguem as melhores práticas da OMS. A equipe espera que seu trabalho possa fazer a diferença na vida de indivíduos que ainda estão em risco.

Outros autores incluem Zoya Chih, Maureen Ruchhoeft e Ethan Ashley, de Salk; Michal Handzlik e Courtney Green, de Salk e da UC San Diego; Patrick Secrest e Philip Gordts, da UC San Diego; e Martina Wallace, da University College Dublin.

O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01CA234245), Fundação Aileen S. Andrew e Fundação Mary K. Chapman.

DOI: 10.1016 / j.cmet.2024.10.016