Novas ferramentas revelam neuropeptídeos, e não neurotransmissores rápidos, que codificam o perigo no cérebro

Novas ferramentas revelam neuropeptídeos, e não neurotransmissores rápidos, que codificam o perigo no cérebro

Cientistas de Salk criam métodos para estudar proteínas mensageiras no cérebro chamadas neuropeptídeos, descobrindo que elas controlam a resposta do cérebro ao medo em ratos – uma descoberta que pode ajudar a desenvolver analgésicos e tratamentos mais eficazes para condições relacionadas ao medo, como TEPT e ansiedade

LA JOLLA — Na fração de segundo em que você acidentalmente toca o cabo quente de uma frigideira de ferro fundido, a dor e uma sensação de perigo surgem. Os sinais sensoriais viajam dos receptores de dor em seu dedo, sobem pela medula espinhal e chegam ao tronco cerebral . Uma vez lá, um grupo especial de neurônios retransmite esses sinais de dor para uma área superior do cérebro chamada amígdala, onde eles desencadeiam sua resposta emocional ao medo e ajudam você a lembrar de evitar frigideiras quentes no futuro.

Este processo de traduzir a dor numa memória de ameaça ocorre tão rapidamente que os cientistas pensaram que deveria ser mediado por neurotransmissores de acção rápida. Mas quando os investigadores de Salk investigaram o papel de moléculas maiores e de ação mais lenta, chamadas neuropeptídeos, descobriram que estes eram os principais mensageiros neste circuito do medo.

Sabe-se que os neuropeptídeos desempenham um papel importante na comunicação cerebral, mas os detalhes não são claros porque os cientistas não tinham as ferramentas adequadas para estudá-los no comportamento dos animais. Para determinar o papel dos neuropeptídeos neste circuito, a equipe de Salk criou duas novas ferramentas que finalmente permitem aos cientistas observar e manipular a liberação de neuropeptídeos no cérebro de camundongos vivos.

O novo estudo, publicado no Célula em 22 de julho de 2024, revelou que o circuito de perigo depende de neuropeptídeos como seus mensageiros primários, e não de neurotransmissores rápidos, e mais de um neuropeptídeo está envolvido no processo. Suas descobertas podem levar ao desenvolvimento de analgésicos mais eficazes ou de novos tratamentos para condições relacionadas ao medo, como ansiedade e TEPT (transtorno de estresse pós-traumático).

“Ainda temos muito a descobrir sobre os neuropeptídeos, mas, felizmente, na Salk, temos o legado do ganhador do Prêmio Nobel Roger Guillemindo trabalho para destacar sua importância e encorajar nossa descoberta”, diz o autor sênior Cantado Han, professor associado e presidente do Pioneer Fund Development na Salk. “Para fazer isso, criamos duas ferramentas geneticamente codificadas para monitorar e silenciar a liberação de neuropeptídeos das terminações nervosas. Acreditamos que estas novas ferramentas irão avançar significativamente no campo da investigação dos neuropeptídeos, e a nossa descoberta do seu papel no processamento do medo é realmente apenas o começo.”

Para processar e reagir às coisas no nosso ambiente, a informação deve viajar por todo o nosso corpo e cérebro. Esses sinais são enviados e recebidos pelos neurônios, que formam circuitos organizados que orientam as informações para onde elas precisam ir. Os neurônios se comunicam entre si enviando e recebendo moléculas como neurotransmissores e neuropeptídeos.

Os neuropeptídeos são geralmente aceitos como neuromoduladores que auxiliam e modulam a ação dos principais neurotransmissores. No entanto, os primeiros pioneiros como Roger Guillemin propuseram que os neuropeptídeos podem atuar eles próprios como transmissores principais. Este conceito não foi rigorosamente testado devido à falta de ferramentas para visualizar e manipular a sua libertação no comportamento dos animais. A equipe de Salk decidiu explorar os neuropeptídeos com o objetivo de desenvolver novas ferramentas para compreender melhor o seu papel nos circuitos cerebrais.

Para atingir especificamente os neuropeptídeos, a equipe de Han aproveitou uma de suas características únicas: enquanto os neurotransmissores típicos são embalados em pequenas esferas chamadas vesículas sinápticas, os neuropeptídeos são embalados em grandes vesículas centrais densas. Ao projetar ferramentas bioquímicas para atingir essas grandes vesículas, eles criaram sensores neuropeptídicos e ferramentas silenciadoras. O sensor marca grandes vesículas centrais densas com proteínas que brilham quando são liberadas da terminação nervosa, permitindo que os pesquisadores observem a liberação de neuropeptídeos em tempo real. O silenciador degrada especificamente os neuropeptídeos dentro de vesículas centrais grandes e densas, revelando o que acontece no cérebro quando os neuropeptídeos estão ausentes.

“Criamos uma nova maneira de rastrear a viagem e a função dos neuropeptídeos no cérebro de animais vivos”, diz Dong-Il Kim, primeiro autor do estudo e pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Han. circuitos neuropeptídicos e permitir que os neurocientistas explorem questões que antes eram difíceis de resolver.”

Usando seu recém-desenvolvido sensor e silenciador de neuropeptídeos, juntamente com ferramentas existentes de sensores e silenciadores para glutamato (o neurotransmissor mais abundante no cérebro), os pesquisadores observaram como os neuropeptídeos e o glutamato se comportavam em camundongos vivos quando eles experimentavam um estímulo leve - apenas o suficiente para estimular o circuito do medo. Eles descobriram que os neuropeptídeos, mas não o glutamato, foram liberados durante o estímulo. Além do mais, silenciar a liberação de neuropeptídeos reduziu os comportamentos de medo nos ratos, mas silenciar o glutamato não teve efeito.

Para surpresa e deleite de Han, esse circuito do medo no tronco cerebral dependia de neuropeptídeos como suas principais moléculas mensageiras, em vez do glutamato. Além disso, suas descobertas apoiam a investigação em andamento sobre PACAP – um neuropeptídeo que modula o transtorno do pânico.

“Essas novas ferramentas e descobertas são um passo importante para um melhor desenvolvimento de medicamentos neurológicos”, diz Han. “Descobrimos que vários neuropeptídeos são agrupados em uma única vesícula e liberados de uma só vez por um estímulo doloroso para funcionar neste circuito do medo, o que nos fez pensar: 'Esta pode ser a razão pela qual alguns medicamentos que têm como alvo apenas um neuropeptídeo estão falhando nos ensaios clínicos”. Com esta nova informação, podemos fornecer insights para desenvolver novos medicamentos que tenham como alvo múltiplos receptores de neuropeptídeos ao mesmo tempo, que podem servir como melhores analgésicos ou ajudar a tratar distúrbios relacionados ao medo, como o TEPT”.

Equipada com sua nova caixa de ferramentas de neuropeptídeos, a equipe começará em breve a explorar outros circuitos e processos cerebrais. Os insights futuros sobre a sinalização de neuropeptídeos em outras áreas do cérebro, bem como a nova compreensão de que é necessário atingir vários neuropeptídeos de uma só vez, devem inspirar o desenvolvimento de medicamentos mais eficazes para tratar diversos distúrbios neurológicos.

Outros autores incluem Seahyung Park, Mao Ye, Sukjae Kang, Jinho Jhang, Joan Vaughan e Alan Saghatelian de Salk; Sekun Park, Jane Chen, Avery Hunker, Larry Zweifel e Richard Palmiter da Universidade de Washington; e Kathleen Caron, da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill.

O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIMH 5R01MH116203, NINDS 1RF1NS128680) e pelo Instituto Salk Bolsa de Inovação.

DOI: 10.1016 / j.cell.2024.06.035