Nova pesquisa com células-tronco aponta para indicadores precoces de esquizofrenia

Nova pesquisa com células-tronco aponta para indicadores precoces de esquizofrenia

Cientistas do Salk mostram diferenças fundamentais nos neurônios iniciais de pacientes com esquizofrenia, apoiando a teoria de que o risco da doença pode começar no útero

LA JOLLA—Usando uma nova tecnologia de células-tronco, cientistas do Salk Institute mostraram que os neurônios gerados a partir das células da pele de pessoas com esquizofrenia se comportam de maneira estranha nos estágios iniciais de desenvolvimento, fornecendo uma dica sobre maneiras de detectar e potencialmente tratar a doença precocemente.

As conclusões do estudo, publicadas online na edição de abril Psiquiatria Molecular, apóiam a teoria de que a disfunção neurológica que eventualmente causa a esquizofrenia pode começar no cérebro de bebês ainda no útero.

“Este estudo visa investigar as primeiras alterações detectáveis ​​no cérebro que levam à esquizofrenia”, diz Fred H. Gage, Salk professor de genética. “Ficamos surpresos com o quão cedo no processo de desenvolvimento defeitos na função neural podem ser detectados”.

Essas imagens mostram o movimento de células progenitoras neurais derivadas de pacientes de uma esfera de neurônios em um ensaio de migração. A distância e a rapidez com que os neurônios se movem indica se eles podem se comportar de maneira atípica no cérebro.

Clique aqui. e aqui. para imagens de alta resolução.

Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

Atualmente, mais de 1.1 por cento da população mundial tem esquizofrenia, com cerca de três milhões de casos apenas nos Estados Unidos. O custo econômico é alto: em 2002, os americanos gastaram quase US$ 63 bilhões em tratamento e gerenciamento de incapacidades. O custo emocional é ainda maior: 10% dos esquizofrênicos são levados ao suicídio pelo fardo de lidar com a doença.

Embora a esquizofrenia seja uma doença devastadora, os cientistas ainda sabem muito pouco sobre suas causas subjacentes e ainda não se sabe quais células do cérebro são afetadas e como. Anteriormente, os cientistas só podiam estudar a esquizofrenia examinando os cérebros dos pacientes após a morte, mas a idade, o estresse, a medicação ou o abuso de drogas frequentemente alteravam ou danificavam os cérebros desses pacientes, dificultando a identificação das origens da doença.

Os cientistas do Salk conseguiram evitar esse obstáculo usando tecnologias de células-tronco. Eles pegaram células da pele de pacientes, persuadiram as células a voltarem a uma forma anterior de células-tronco e, em seguida, levaram-nas a crescer em neurônios em estágio inicial (apelidados de células progenitoras neurais ou NPCs). Esses NPCs são semelhantes às células do cérebro de um feto em desenvolvimento.

Os pesquisadores geraram NPCs a partir das células da pele de quatro pacientes com esquizofrenia e seis pessoas sem a doença. Eles testaram as células em dois tipos de ensaios: em um teste, eles observaram até que ponto as células se moviam e interagiam com superfícies específicas; no outro teste, eles analisaram o estresse nas células por imagens de mitocôndrias, que são pequenas organelas que geram energia para as células.

Em ambos os testes, a equipe de Salk descobriu que os NPCs de pessoas com esquizofrenia diferiam significativamente daqueles retirados de pessoas não afetadas.

Em particular, as células predispostas à esquizofrenia mostraram atividade incomum em duas classes principais de proteínas: aquelas envolvidas na adesão e conectividade e aquelas envolvidas no estresse oxidativo. Células neurais de pacientes com esquizofrenia tendem a ter migração aberrante (o que pode resultar na má conectividade observada posteriormente no cérebro) e aumento dos níveis de estresse oxidativo (que pode levar à morte celular).

Essas descobertas são consistentes com a teoria predominante de que eventos ocorridos durante a gravidez podem contribuir para a esquizofrenia, mesmo que a doença não se manifeste até o início da idade adulta. Estudos anteriores sugerem que as mães que sofrem de infecção, desnutrição ou estresse extremo durante a gravidez correm maior risco de ter filhos com esquizofrenia. A razão para isso é desconhecida, mas fatores genéticos e ambientais provavelmente desempenham um papel.

“O estudo sugere que pode haver oportunidades para criar testes de diagnóstico para esquizofrenia em um estágio inicial”, diz Gage, que ocupa a Vi and John Adler Chair for Research on Age-Related Neurodegenerative Disease.

Kristen Brennand, o primeiro autor do artigo e professor assistente da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, disse que os pesquisadores ficaram surpresos com o fato de os neurônios derivados da pele permanecerem em um estágio tão inicial de desenvolvimento. “Percebemos que não eram neurônios maduros, mas tão velhos quanto os neurônios do primeiro trimestre”, diz Brennand. “Portanto, não estávamos estudando a esquizofrenia, mas as coisas que dão errado muito tempo antes de os pacientes realmente adoecerem.”

Curiosamente, o estudo também descobriu que a medicação antipsicótica, como clozapina e loxapina, não melhorou a migração em NPCs (em particular, a loxapina na verdade piorou a migração nessas células).

“Foi um experimento que deu resultados opostos do que esperávamos”, diz Brennand. “Embora, em retrospectiva, o uso de medicamentos que tratam os sintomas pode não ser útil na tentativa de prevenir a doença.”

Os próximos passos para este trabalho serão aumentar o tamanho da amostra para uma gama mais ampla de pacientes e analisar centenas ou milhares de amostras de pacientes, diz Brennand.

Os colaboradores deste trabalho incluem Yongsung Kim, Ngoc Tran, Anthony Simone,
Hyung Joon Kim e Ian Ladran no Salk Institute; Jeffrey Savas e John Yates no Scripps Research Institute; Kazue Hashimoto-Torii e Pasko Rakic ​​na Universidade de Yale; Kristin Beaumont e Milan Mrksich na Northwestern University; Aaron Topol, Mohammed Abdelrahim, Bridget Matikainen-Ankne, Gang Fang e Bin Zhang na Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai; e Shih-hui Chao na Arizona State University Tempe.

O Laboratório Gage é parcialmente financiado pelo Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia (CIRM), Fundação G Harold & Leila Y Mathers, Fundação JPB, Leona M e Harry B Helmsley Charitable Trust, Annette Merle-Smith e Robert e Mary Jane Engman. O Brennand Laboratory é parcialmente financiado pela NARSAD, NIMH e pela New York Stem Cell Foundation.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das instituições de pesquisa básica mais proeminentes do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.