Nova molécula reverte o declínio da memória semelhante ao Alzheimer

Nova molécula reverte o declínio da memória semelhante ao Alzheimer

Estudo de Salk demonstra que a droga CMS121 trata a neurodegeneração em camundongos

LA JOLLA — Um candidato a medicamento desenvolvido por pesquisadores do Salk, e que já demonstrou retardar o envelhecimento das células cerebrais, reverteu com sucesso a perda de memória em um modelo de camundongo com doença de Alzheimer herdada. A nova pesquisa, publicada online em julho de 2020 na revista Biologia Redox, também revelou que a droga, CMS121, funciona alterando a forma como as células cerebrais metabolizam moléculas gordurosas conhecidas como lipídios.

“Este foi um teste mais rigoroso de quão bem este composto funcionaria em um ambiente terapêutico do que nossos estudos anteriores sobre ele”, diz Pamela Maher, cientista sênior da equipe do laboratório do professor David Schubert da Salk e autor sênior do novo artigo. “Com base no sucesso deste estudo, agora estamos começando a buscar ensaios clínicos.”

Nas últimas décadas, Maher estudou como uma substância química chamada fisetina, encontrada em frutas e vegetais, pode melhorar a memória e até mesmo prevenir a doença semelhante ao Alzheimer Em ratos. Mais recentemente, a equipe variantes diferentes sintetizadas de fisetina e descobriu que um, chamado CMS121, era especialmente eficaz em melhorar a memória dos animais e retardando a degeneração das células cerebrais.

No novo estudo, Maher e seus colegas testaram o efeito do CMS121 em camundongos que desenvolveram o equivalente à doença de Alzheimer. A equipe de Maher deu a um subconjunto de camundongos doses diárias de CMS121 a partir dos 9 meses de idade - o equivalente à meia-idade nas pessoas, e depois que os camundongos já começaram a apresentar problemas de aprendizado e memória. O momento do tratamento do laboratório é semelhante ao tratamento de um paciente que visita o médico por problemas cognitivos, dizem os pesquisadores.

Após três meses no CMS121, aos 12 meses de idade, os camundongos - tratados e não tratados - receberam uma bateria de testes de memória e comportamento. Em ambos os tipos de testes, camundongos com doença semelhante ao Alzheimer que receberam a droga tiveram um desempenho tão bom quanto os animais de controle saudáveis, enquanto os camundongos não tratados com a doença tiveram um desempenho pior.

Para entender melhor o impacto do CMS121, a equipe comparou os níveis de diferentes moléculas no cérebro dos três grupos de camundongos. Eles descobriram que, quando se trata de níveis de lipídios - moléculas de gordura que desempenham papéis importantes nas células de todo o corpo -, os camundongos com a doença apresentam várias diferenças em comparação com os camundongos saudáveis ​​e os tratados com CMS121. Em particular, os pesquisadores identificaram diferenças em algo conhecido como peroxidação lipídica – a degradação de lipídios que produz moléculas de radicais livres que podem causar danos às células. Camundongos com doença semelhante ao Alzheimer apresentaram níveis mais altos de peroxidação lipídica do que os camundongos saudáveis ​​ou os tratados com CMS121.

"Isso não apenas confirmou que a peroxidação lipídica é alterada na doença de Alzheimer, mas que esta droga está realmente normalizando essas mudanças", diz Salk, colega de pós-doutorado Gamze Ates, primeiro autor do novo artigo.

Os pesquisadores mostraram que o CMS121 reduziu os níveis de uma molécula produtora de lipídios chamada ácido graxo sintetase (FASN), que, por sua vez, reduziu os níveis de peroxidação lipídica. Quando o grupo analisou os níveis de FASN em amostras cerebrais de pacientes humanos que morreram de Alzheimer, eles descobriram que os pacientes tinham quantidades mais altas da proteína FASN do que controles de idade semelhante que eram cognitivamente saudáveis, o que sugere que o FASN poderia ser um alvo de drogas para o tratamento. Doença de Alzheimer.

Enquanto o grupo está realizando ensaios clínicos, eles esperam que outros pesquisadores explorem compostos adicionais que podem tratar a doença de Alzheimer visando FASN e peroxidação lipídica.

“Tem havido uma grande luta no campo agora para encontrar alvos para perseguir”, diz Maher. “Portanto, identificar um novo alvo de maneira imparcial como essa é realmente empolgante e abre muitas portas.”

Outros pesquisadores envolvidos no estudo foram Joshua Goldberg e Antonio Currais de Salk. O trabalho foi financiado por doações da Fundação Shiley, dos Institutos Nacionais de Saúde, da Fundação Memorial Edward N. & Della Thome e do Centro de Pesquisa da Doença de Alzheimer Shiley-Marcos da Universidade da Califórnia em San Diego.

DOI: 10.1016 / j.redox.2020.101648