Como o cérebro se mantém estável e quando uma dose de flexibilidade pode ser útil?

17 de dezembro de 2025

Como o cérebro se mantém estável e quando uma dose de flexibilidade pode ser útil?

Neurocientistas do Instituto Salk descobriram que células cerebrais chamadas astrócitos estabilizam circuitos no cérebro de camundongos adultos usando a proteína CCN1, que poderia ser usada como alvo para restaurar a plasticidade em casos de lesão, distúrbio ou doença.

17 de dezembro de 2025

LA JOLLA — As mentes jovens são facilmente moldadas. Cada nova experiência reconfigura os circuitos cerebrais de uma criança, adicionando e removendo conexões sinápticas entre os neurônios. Esses padrões de conexão tornam-se mais estáveis ​​com a idade, mas a biologia deixou certa margem de manobra para garantir que o cérebro adulto ainda possa se adaptar e refinar seus circuitos conforme necessário. Essa flexibilidade é chamada de neuroplasticidadeE nossa capacidade de aprender, criar novas memórias e nos recuperar de lesões depende disso.

Como o cérebro sabe quanta flexibilidade deve ter em diferentes fases da vida? Será que poderíamos direcionar esses mecanismos para abrir novos períodos de plasticidade na idade adulta ou usá-los para tratar lesões, doenças e distúrbios cerebrais? Quais células, genes e moléculas controlam a estabilidade dos circuitos neurais?

Cientistas do Instituto Salk descobriram uma molécula crucial para a estabilização dos circuitos cerebrais na idade adulta, e sua origem pode surpreender alguns. A proteína, chamada CCN1, é secretada por células em forma de estrela chamadas astrócitos. Essas células cerebrais não neuronais eram anteriormente consideradas células de suporte passivas, mas pesquisas recentes mostraram que elas desempenham um papel importante na formação dos circuitos cerebrais — e podem ser a chave para o tratamento de muitas doenças neurológicas.

A via CCN1 pode agora ser um alvo principal para novas terapias destinadas a apoiar a aprendizagem e a plasticidade em condições como a doença de Alzheimer, a depressão ou o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), ou para promover a reparação neural após lesões ou acidente vascular cerebral.

“Este estudo estabelece o papel crucial dos astrócitos na estabilização ativa da conectividade dos circuitos neuronais”, afirma o autor sênior. Nicola Allen, PhD, professor, titular da Cátedra Roger Guillemin e codiretor do Iniciativa de Neuroimunologia financiada pela Fundação NOMIS em Salk. “Nossas descobertas demonstram como a estabilidade dos circuitos sensoriais é ativamente mantida no cérebro adulto. A descoberta de CCN1 como um regulador crítico da neuroplasticidade pode agora orientar o desenvolvimento de novas terapias para lesões cerebrais e acidente vascular cerebral, que já foram associados à regulação positiva de CCN1.”

O estudo foi publicado no Natureza Em 17 de dezembro de 2025, o projeto foi financiado por bolsas de pesquisa federais dos Institutos Nacionais de Saúde e por doações privadas.

 

O que sabemos sobre plasticidade e astrócitos

Os astrócitos pertencem a uma família de células não neuronais chamadas glia, juntamente com oligodendrócitos, microglia e outros subtipos gliais especializados. Embora menos conhecidas, essas células gliais são tão abundantes quanto os neurônios no sistema nervoso central, e Allen tem defendido um movimento na neurociência para priorizar essas células na pesquisa. Essa mudança de foco para as células cerebrais não neuronais foi fundamental para Ano de Pesquisa da Doença de Alzheimer de Salk Ao longo de 2025, período em que Allen se sentiu especialmente motivado a descobrir como os astrócitos influenciam o Alzheimer, entre outras doenças e distúrbios.

Estudos recentes de Allen e outros demonstraram que os astrócitos exercem forte influência sobre a formação, maturação e eliminação de sinapses, especialmente durante os períodos iniciais — e críticos — do desenvolvimento cerebral. No entanto, pouco se sabe sobre como os astrócitos regulam outros aspectos da estabilidade dos circuitos, principalmente em estágios posteriores da vida.

“Queríamos saber como os astrócitos regulam a função cerebral ao longo da vida”, diz Allen. “Já sabemos que eles estão envolvidos na criação de conexões neuronais no cérebro jovem e que algumas dessas funções são reduzidas com o envelhecimento. O que faltava era entender o que os astrócitos fazem na idade adulta. Agora mostramos que a estabilidade dos circuitos neurais no cérebro adulto é regulada pelos astrócitos por meio da secreção de CCN1.”

 

Como os astrócitos usam CCN1 para orquestrar a estabilidade do circuito

“Manter circuitos estáveis ​​é importante para o bom funcionamento do cérebro, mas a consequência disso é que a plasticidade e a remodelação neural são reprimidas no cérebro adulto”, diz a primeira autora, Laura Sancho, PhD, pesquisadora de pós-doutorado no laboratório de Allen. “Queríamos descobrir se e como os astrócitos participam dessa manutenção crítica, e descobrimos que eles são, de fato, essenciais.”

Para determinar qual o papel, se houver, dos astrócitos na plasticidade e na estabilidade dos circuitos neuronais, os pesquisadores voltaram sua atenção para o córtex visual do rato. Essa área do cérebro, bem estudada, é responsável pelo processamento visual, e as descobertas feitas nessa região frequentemente se aplicam a outras áreas do cérebro.

Os pesquisadores começaram por analisar quais genes são expressos nos astrócitos durante o período crítico de alta plasticidade do desenvolvimento inicial e o período de alta estabilidade da idade adulta.

Rapidamente ficou claro que uma proteína chamada CCN1 estava altamente envolvida na promoção da estabilidade dos circuitos no córtex visual do rato. Quando os pesquisadores aumentaram a expressão de CCN1 nos astrócitos durante o período crítico, observaram um aumento na maturação celular tanto em neurônios inibitórios quanto em oligodendrócitos, o que atenuou a neuroplasticidade dos circuitos. Por outro lado, quando os pesquisadores removeram a CCN1 do cérebro adulto, isso levou à desestabilização de circuitos normalmente estáveis.

Embora a estabilidade seja importante — especialmente com a idade — manipular os níveis de CCN1 pode permitir que os cientistas criem áreas de plasticidade que ajudam a recuperar ou reconstruir circuitos perdidos após lesões ou traumas.

O que torna a CCN1 particularmente adequada para essa função é sua capacidade de se ligar a muitos componentes extracelulares de diversos tipos de células, incluindo neurônios excitatórios e inibitórios, oligodendrócitos e microglia. Ao se ligar a importantes proteínas integrinas na superfície celular, a CCN1 coordena a maturação de múltiplos tipos celulares para reduzir a plasticidade do cérebro adulto.

 

O potencial terapêutico do direcionamento do CCN1

Essas descobertas contribuem para o projeto de cinco anos de Allen, financiado por ela. Prêmio Pioneiro do Diretor do NIH 2024, que visa determinar a relação entre proteínas extracelulares e plasticidade cerebral. CCN1 é a primeira dessas proteínas de astrócitos a ser identificada em seu laboratório até o momento.

A CCN1 e outras proteínas derivadas de astrócitos podem ser fundamentais para o desenvolvimento de futuras terapias para condições neurológicas em que o aumento da plasticidade seja vantajoso. Isso inclui várias formas de lesão cerebral ou neurodegeneração, como acidente vascular cerebral ou doença de Alzheimer, bem como condições relacionadas ao estresse e à memória, como o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT).

Outros autores incluem Matthew Boisvert, Trinity Eddy, Lara Labarta-Bajo, Jillybeth Burgado, Minerva Contreras e Lisa Tatsumi de Salk, bem como Ellen Wang da UC San Diego.

Este trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (1R01NS105742, DP11NS142587, 5F32EY033629, 1F99NS134205, 1F99NS1139511, P30 CA01495, P30 AG068635, R24NS092943, P01 AG073084-04), Fundação LIFE, Pew Charitable Trusts, Iniciativa Chan Zuckerberg, Cátedra Roger Guillemin, Prêmio Salk Pioneer Fund, Fundação NASEM Ford, Bolsa de Pós-Doutorado Hewitt-Eckhart, Núcleo de Biofotônica Avançada Salk Waitt, Núcleo Salk GT3, Núcleo de Genômica Integrativa e Bioinformática Salk Razavi Newman, Núcleo de Citometria de Fluxo Salk, Serviços Científicos In Vivo Salk, Fundação da Família Howard e Maryam Newman e Helmsley Trust.

DOI: 10.1038 / s41586-025-09770-w