Combinação de drogas reverte artrite em ratos

Combinação de drogas reverte artrite em ratos

Uma combinação de dois medicamentos para osteoartrite previamente estudados funciona melhor do que qualquer medicamento sozinho, descobriram os pesquisadores da Salk

LA JOLLA – Pessoas com osteoartrite, ou artrite de “desgaste”, têm opções de tratamento limitadas: analgésicos ou cirurgia de substituição da articulação. Agora, os pesquisadores da Salk descobriram que uma poderosa combinação de duas drogas experimentais reverte os sinais celulares e moleculares da osteoartrite em ratos, bem como em células isoladas de cartilagem humana. Seus resultados foram publicados na revista Proteína e Célula em janeiro 16, 2020.

“O que é realmente empolgante é que esta é potencialmente uma terapia que pode ser traduzida para a clínica com bastante facilidade”, diz Juan Carlos Izpisua Belmonte, autor principal e professor no Laboratório de expressão gênica de Salk. “Estamos entusiasmados em continuar refinando esta terapia de combinação promissora para uso humano”.

Afetando 30 milhões de adultos, a osteoartrite é o distúrbio articular mais comum nos Estados Unidos e espera-se que sua prevalência aumente nos próximos anos devido ao envelhecimento da população e ao aumento da taxa de obesidade. A doença é causada por mudanças graduais na cartilagem que protege os ossos e as articulações. Durante o envelhecimento e o estresse repetitivo, moléculas e genes nas células dessa cartilagem articular mudam, eventualmente levando à quebra da cartilagem e ao supercrescimento do osso subjacente, causando dor crônica e rigidez.

Pesquisas anteriores apontaram duas moléculas, alfa-KLOTHO e TGF beta receptor 2 (TGFβR2), como drogas potenciais para tratar a osteoartrite. O αKLOTHO atua na malha de moléculas que envolve as células da cartilagem articular, impedindo a degradação dessa matriz extracelular. O TGFβR2 atua mais diretamente nas células da cartilagem, estimulando sua proliferação e evitando sua degradação.

Embora cada medicamento sozinho tenha contido apenas moderadamente a osteoartrite em modelos animais da doença, Izpisua Belmonte e seus colegas se perguntaram se os dois medicamentos agiriam de maneira mais eficaz em conjunto.

“Pensamos que, misturando essas duas moléculas que funcionam de maneiras diferentes, talvez pudéssemos fazer algo melhor”, diz Paloma Martinez-Redondo, bolsista de pós-doutorado da Salk e coautora do novo estudo.

Os pesquisadores trataram ratos jovens e saudáveis ​​com osteoartrite com partículas virais contendo as instruções de DNA para produzir αKLOTHO e TGFβR2.

Seis semanas após o tratamento, ratos que receberam partículas de controle tiveram osteoartrite mais grave em seus joelhos, com a doença progredindo do estágio 2 para o estágio 4. No entanto, ratos que receberam partículas contendo DNA αKLOTHO e TGFβR2 apresentaram recuperação de sua cartilagem: o a cartilagem era mais espessa, menos células morriam e células em proliferação ativa estavam presentes. A doença desses animais melhorou do estágio 2 para o estágio 1, uma forma leve de osteoartrite, e nenhum efeito colateral negativo foi observado.

“Desde a primeira vez que testamos essa combinação de drogas em apenas alguns animais, vimos uma grande melhora”, diz Isabel Guillen-Guillen, também bolsista de pós-doutorado da Salk e co-primeira autora do artigo. “Continuamos verificando mais animais e vendo os mesmos resultados encorajadores.”

Outras experiências revelaram 136 genes que eram mais ativos e 18 genes que eram menos ativos nas células da cartilagem de ratos tratados em comparação com ratos de controle. Entre eles estavam os genes envolvidos na inflamação e nas respostas imunes, sugerindo alguns caminhos pelos quais o tratamento combinado funciona.

Para testar a aplicabilidade da combinação de drogas em humanos, a equipe tratou células isoladas da cartilagem articular humana com αKLOTHO e TGFβR2. Os níveis de moléculas envolvidas na proliferação celular, na formação da matriz extracelular e na identidade das células da cartilagem aumentaram.

“Isso não é o mesmo que mostrar como essas drogas afetam a articulação do joelho em humanos, mas achamos que é um bom sinal de que isso pode funcionar para os pacientes”, diz Martinez-Redondo.

A equipe de pesquisa planeja desenvolver ainda mais o tratamento, inclusive investigando se as moléculas solúveis das proteínas αKLOTHO e TGFβR2 podem ser tomadas diretamente, em vez de administradas por meio de partículas virais. Eles também estudarão se a combinação de medicamentos pode prevenir o desenvolvimento de osteoartrite antes que os sintomas se desenvolvam.

“Achamos que este poderia ser um tratamento viável para osteoartrite em humanos”, diz Pedro Guillen, diretor da Clínica CEMTRO e co-autor correspondente.

Outros autores foram Chao Wang, Javier Prieto, Masakazu Kurita, Fumiyuki Hatanaka, Cuiqing Zhong, Reyna Hernandez-Benitez, Tomoaki Hishida, Takashi Lezaki, Akihisa Sakamoto, Amy Nemeth, Yuriko Hishida, Concepcion Rodriguez Esteban, Kensaku Shojima, Pradeep Reddy, Ling Huang e Maxim Shokhirev de Salk; Noah Davidson e George Church da Universidade de Harvard; Estrella Nuñez-Delicado da Universidade Católica San Antonio de Murcia; Josep Campistol do Hospital Clínico de Barcelona; Isabel Guillen-Vicente, Elena Rodriguez-Iñigo, Juan Manuel Lopez-Alcorocho, Marta Guillen-Vicente e Pedro Guillen-Garcia da Clinica CEMTRO; e Guang-Hui Liu da Academia Chinesa de Ciências.