Cientistas revelam possível ligação entre o desenvolvimento do cérebro e o gene do câncer de mama

Cientistas revelam possível ligação entre o desenvolvimento do cérebro e o gene do câncer de mama

LA JOLLA - Cientistas do Salk Institute descobriram detalhes sobre uma ligação surpreendente - e crucial - entre o desenvolvimento do cérebro e um gene cuja mutação está ligada ao câncer de mama e ovário. Além de entender melhor os danos neurológicos associados a uma pequena porcentagem de pessoas suscetíveis ao câncer de mama, o novo trabalho também ajuda a entender melhor a evolução do cérebro.

A pesquisa, publicada este mês na PNAS, mostra que o gene conhecido como BRCA1 tem um papel significativo na criação de cérebros saudáveis ​​em camundongos e pode fornecer uma dica de por que algumas mulheres geneticamente propensas ao câncer de mama sofrem convulsões cerebrais.

As imagens mostram um estágio inicial de desenvolvimento de cérebros normais (linha superior) e deficientes em BRCA1 (linha inferior). Os embriões fotografados mostram proliferação abundante de crescimento celular (vermelho, primeira coluna) em cérebros normais e deficientes em BRCA1 nesta fase. No entanto, cérebros sem BRCA1 exibem altos níveis de suicídio celular (verde, segunda coluna). A terceira coluna mostra uma sobreposição das outras colunas.

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Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

“Anteriormente, as pessoas associavam mutações ou deleções de BRCA1 com câncer de mama e ovário”, diz Inder Verma, professor de Laboratório de Genética de Salk e Professor de Biologia Molecular da American Cancer Society. “Nosso artigo vai além desse link para explicar o mecanismo de proteção do BRCA1 no cérebro”.

Por meio de uma colaboração de três laboratórios no Instituto Salk, que começou durante uma conversa entre pesquisadores de laboratórios adjacentes há 10 anos, o trabalho culminou em descobertas dramáticas. A equipe descobriu que a eliminação do BRCA1 nas células-tronco neurais teve efeitos profundos: grandes áreas do cérebro simplesmente estavam faltando; o córtex, que normalmente tem seis camadas, desenvolveu apenas duas camadas muito rudimentares; o cerebelo, que normalmente é feito de muitas dobras e vincos, era quase totalmente liso; e o bulbo olfativo, que processa a informação do odor, estava gravemente desorganizado e pouco desenvolvido. Os neurônios morriam rapidamente logo após a formação, enquanto os que duravam eram frequentemente defeituosos. Em modelos de camundongos, isso resultou em interferência no equilíbrio, habilidades motoras e outras funções essenciais.

Como exatamente a ausência de BRCA1 levou a tal catástrofe neural? Em um trabalho anterior, a equipe mostrou que sem a proteína codificada pelo gene BRCA1, o DNA não é embalado adequadamente, tornando-se frágil e mais propenso a quebrar durante a replicação do DNA. Neste novo artigo, os pesquisadores revelam mais sobre esse mecanismo, mostrando que sem a capacidade protetora do BRCA1, as quebras nas cadeias de DNA não são corrigidas, levando a molécula ATM quinase a ativar uma via celular de “suicídio” envolvendo uma proteína chamada p53. Esta via ajuda a interromper a replicação de células danificadas e é importante na pesquisa do câncer.

“O BRCA1 atua conferindo estabilidade ao DNA e evitando que ele se quebre”, diz Carlos G. Perez–Garcia, pesquisador do Salk no Laboratório de Neurobiologia Molecular. “O BRCA1 é importante para todas as células saudáveis.”

Quando os pesquisadores eliminaram tanto o BRCA1 quanto o p53, descobriram que os neurônios cresciam a uma taxa normal, mas ainda desordenada, com as células apontadas na direção errada.

“Nesse cenário, recuperamos muitos neurônios, mas ainda há muitas anormalidades, como células que estão de lado e apontadas na direção errada”, diz Gerald Pao, que, junto com Quan Zhu e Perez-Garcia, é um dos principais colaborador do jornal e pesquisador do Salk.

Essa observação levou a equipe a propor que o BRCA1 tem um papel adicional em auxiliar os neurônios na orientação: o gene atua no centrômero do DNA – essencialmente uma âncora para os braços do cromossomo essenciais na replicação celular – para dizer à nova célula em que direção crescer , fornecendo orientação no desenvolvimento das camadas organizadas do cérebro.

“É notável que o BRCA1 tenha um efeito tão significativo no cérebro, especialmente no tamanho. Este trabalho nos leva a uma melhor compreensão de como proteger os neurônios”, diz Verma, que também é Irwin e Joan Jacobs Chair em Exemplar Life Science. Como o BRCA1 parece regular o centrômero, estudar o gene ajudará os cientistas a entender como os cérebros dos mamíferos evoluíram ao longo do tempo.

“Agora temos uma explicação de por que alguns pacientes com câncer de mama também tiveram convulsões cerebrais”, acrescenta Pao. Esse conhecimento poderia potencialmente ajudar a identificar pacientes suscetíveis ao câncer de mama com predisposição a convulsões e fornecer tratamentos apropriados.

Este trabalho foi uma colaboração entre pesquisadores nos laboratórios de Inder Verma, Dennis O'Leary, titular da Cátedra Vincent J. Coates do Instituto em Neurobiologia Molecular Fred Gage, titular da cadeira Salk's Vi e John Adler para pesquisa sobre doenças neurodegenerativas relacionadas à idade.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:

O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.