Cientistas da Salk geram pela primeira vez estruturas de "mini-rins" a partir de células-tronco humanas

Cientistas da Salk geram pela primeira vez estruturas de “mini-rins” a partir de células-tronco humanas

Descobertas podem levar a terapias muito necessárias para doenças renais

LA JOLLA, CA—Doenças que afetam os rins representam um problema de saúde importante e não resolvido em todo o mundo. Os rins raramente recuperam a função depois de danificados pela doença, destacando a necessidade urgente de um melhor conhecimento do desenvolvimento e da fisiologia dos rins.

Agora, uma equipe de pesquisadores liderada por cientistas do Salk Institute for Biological Studies desenvolveu uma nova plataforma para estudar doenças renais, abrindo novos caminhos para a aplicação futura de estratégias de medicina regenerativa para ajudar a restaurar a função renal.

Pela primeira vez, os pesquisadores do Salk geraram estruturas renais tridimensionais a partir de células-tronco humanas, abrindo novos caminhos para estudar o desenvolvimento e as doenças dos rins e para a descoberta de novos medicamentos que visam as células renais humanas. As descobertas foram relatadas em 17 de novembro de 2013 em Nature Cell Biology.

Pela primeira vez, os cientistas da Salk cultivaram células-tronco humanas em brotos uretéricos em estágio inicial, estruturas renais responsáveis ​​pela reabsorção de água depois que as toxinas foram filtradas. No laboratório, eles usaram células renais embrionárias de camundongos (vistas aqui em vermelho) para persuadir as células-tronco humanas a crescerem nos brotos nascentes em forma de cogumelo (azul e verde). Sua descoberta é um passo importante no desenvolvimento de técnicas regenerativas para o cultivo de rins humanos substitutos.

Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

Os cientistas criaram precursores de células renais usando células-tronco no verão passado, mas a equipe de Salk foi a primeira a persuadir células-tronco humanas a formar estruturas celulares tridimensionais semelhantes às encontradas em nossos rins.

“Tentativas de diferenciar células-tronco humanas em células renais tiveram sucesso limitado”, diz o autor sênior do estudo Juan Carlos Izpisua Belmonte, um professor da Salk's Laboratório de Expressão Gênica e titular da Cátedra Roger Guillemin. “Desenvolvemos um método simples e eficiente que permite a diferenciação de células-tronco humanas em estruturas 3D bem organizadas do broto ureteral (UB), que posteriormente se desenvolve no sistema de ductos coletores.”

As descobertas de Salk demonstram pela primeira vez que as células-tronco pluripotentes (PSCs) - células capazes de se diferenciar em muitas células e tipos de tecidos que compõem o corpo - podem se desenvolver em células semelhantes às encontradas no broto ureteral, um dos primeiros estrutura de desenvolvimento dos rins e, em seguida, ser diferenciada em estruturas tridimensionais em culturas de órgãos. As células UB formam os estágios iniciais dos órgãos urinários e reprodutivos humanos durante o desenvolvimento e posteriormente se desenvolvem em um canal para a drenagem da urina dos rins. Os cientistas conseguiram isso com células-tronco embrionárias humanas e células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs), células humanas da pele que foram reprogramadas em seu estado pluripotente.

Depois de gerar iPSCs que demonstraram propriedades pluripotentes e foram capazes de se diferenciar em mesoderme, uma camada de células germinativas a partir da qual os rins se desenvolvem, os pesquisadores fizeram uso de fatores de crescimento conhecidos por serem essenciais durante o desenvolvimento natural de nossos rins para o cultivo de iPSCs e células-tronco embrionárias. A combinação de sinais desses fatores de crescimento, moléculas que orientam a diferenciação de células-tronco em tecidos específicos, foi suficiente para comprometer as células em direção a progenitores que exibem características claras de células renais em apenas quatro dias.

Os pesquisadores então orientaram essas células a se diferenciarem ainda mais em estruturas de órgãos semelhantes às encontradas no broto ureteral, cultivando-as com células renais de camundongos. Isso demonstrou que as células do camundongo foram capazes de fornecer as pistas de desenvolvimento apropriadas para permitir que as células-tronco humanas formem estruturas tridimensionais do rim.

A partir da esquerda: pesquisadores Salk Ilir Dubova, Ignacio Sancho Martinez, Yun Xia, Juan Carlos Izpisua Belmonte e Emmanuel Nivet

Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

Além disso, a equipe de Izpisua Belmonte testou seu protocolo em iPSCs de um paciente diagnosticado clinicamente com doença renal policística (PKD), um distúrbio genético caracterizado por múltiplos cistos cheios de líquido que podem levar à diminuição da função renal e insuficiência renal. Eles descobriram que sua metodologia poderia produzir estruturas renais a partir de iPSCs derivadas de pacientes.

Devido às muitas manifestações clínicas da doença, nem as terapias baseadas em genes nem em anticorpos são abordagens realistas para o tratamento da PKD. A técnica da equipe de Salk pode ajudar a contornar esse obstáculo e fornecer uma plataforma confiável para empresas farmacêuticas e outros investigadores que estudam terapias baseadas em medicamentos para PKD e outras doenças renais.

“Nossas estratégias de diferenciação representam a pedra angular dos estudos de modelagem de doenças e descoberta de medicamentos”, diz o principal autor do estudo, Ignacio Sancho-Martinez, pesquisador associado do laboratório de Izpisua Belmonte. “Nossas observações ajudarão a orientar estudos futuros sobre as implicações celulares precisas que a PKD pode desempenhar no contexto do desenvolvimento renal. ”

Outros pesquisadores do estudo foram Yun Xia, Emmanuel Nivet, Thomas Gallegos, Keiichiro Suzuki, Daiji Okamura, Min-Zu Wu, Ilir Dubova e Concepion Rodriguez Esteban, do Salk Institute; Nuria Montserrat do Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona, ​​Espanha; e Josep Maria Campistol do Hospital Clínico de Barcelona.

O trabalho contou com o apoio do Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia, Fundação Nomis, Fundação Cellex, G. Harold e Leila Y. Mathers Charitable Foundation, Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, Fundação La Marató de TV3, CIBER BBN e ISCIII-TERCEL-MINECO.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.