Cientistas da Salk identificam o principal fator na perda de neurônios da doença de Parkinson

Cientistas da Salk identificam o principal fator na perda de neurônios da doença de Parkinson

Estudo com células-tronco pode ajudar a desvendar como uma mutação genética leva aos sintomas de Parkinson

LA JOLLA, CA—Ao reprogramar células da pele de pacientes com doença de Parkinson com uma mutação genética conhecida, pesquisadores do Salk Institute for Biological Studies identificaram danos às células-tronco neurais como um fator poderoso na doença. As descobertas, relatadas on-line em 17 de outubro de 2013 em Natureza, pode levar a novas formas de diagnosticar e tratar a doença.

Os cientistas descobriram que uma mutação comum em um gene que produz a enzima LRRK2, responsável por casos familiares e esporádicos de Doença de Parkinson, deforma a membrana que envolve o núcleo de uma célula-tronco neural. Danificar a arquitetura nuclear leva à destruição dessas células poderosas, bem como à diminuição de sua capacidade de gerar neurônios funcionais, como os que respondem à dopamina.

Os pesquisadores do Salk descobriram que uma mutação genética comum envolvida na doença de Parkinson deforma as membranas (verde) que envolvem os núcleos (azul) das células-tronco neurais. A descoberta pode levar a novas formas de diagnosticar e tratar a doença.

Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

Os pesquisadores verificaram suas descobertas laboratoriais com amostras cerebrais de pacientes com doença de Parkinson e encontraram o mesmo comprometimento do envelope nuclear.

“Esta descoberta ajuda a explicar como a doença de Parkinson, tradicionalmente associada à perda de neurônios que produzem dopamina e subsequente comprometimento motor, pode levar à disfunção locomotora e outras manifestações não motoras comuns, como depressão e ansiedade”, diz Juan Carlos Izpisua Belmonte, um professor da Salk's Laboratório de Expressão Gênica, que liderou a equipe de pesquisa. “Da mesma forma, os ensaios clínicos atuais exploram a possibilidade de transplante de células-tronco neurais para compensar os déficits de dopamina. Nosso trabalho fornece a plataforma para ensaios semelhantes usando células corrigidas específicas do paciente. Ele identifica a degeneração do núcleo como um fator previamente desconhecido no Parkinson”.

Embora os pesquisadores digam que ainda não sabem se essas aberrações nucleares causam a doença de Parkinson ou são uma consequência dela, eles dizem que a descoberta pode oferecer pistas sobre possíveis novas abordagens terapêuticas.

Por exemplo, eles foram capazes de usar tecnologias de edição de genes direcionadas para corrigir a mutação nas células-tronco nucleares do paciente. Essa correção genética reparou a desorganização do envelope nuclear e melhorou a sobrevida geral e o funcionamento das células-tronco neurais.

Eles também foram capazes de inibir quimicamente os danos ao núcleo, produzindo os mesmos resultados observados com a correção genética. “Isso abre as portas para o tratamento medicamentoso de pacientes com doença de Parkinson que possuem essa mutação genética”, diz Belmonte.

A nova descoberta também pode ajudar os médicos a diagnosticar melhor esta forma de doença de Parkinson, acrescenta. “Devido à aparência impressionante em amostras de pacientes, os parâmetros de deformação nuclear podem ser adicionados ao conjunto de recursos diagnósticos para a doença de Parkinson”, diz ele.

A equipe de pesquisa, que incluiu cientistas da China, Espanha e do University of California, San Diego e Instituto de Pesquisa Scripps, fizeram suas descobertas usando células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (iPSCs). Essas células são semelhantes às células-tronco naturais, como as células-tronco embrionárias, exceto pelo fato de serem derivadas de células adultas. Embora a geração dessas células tenha gerado expectativas na comunidade biomédica devido ao seu potencial de transplante – a ideia de que elas podem se transformar em tecidos que precisam ser substituídos – elas também oferecem oportunidades excepcionais de pesquisa, diz Belmonte.

“Podemos modelar doenças usando essas células de maneiras que não são possíveis usando métodos de pesquisa tradicionais, como linhagens de células estabelecidas, culturas primárias e modelos animais”, diz ele.

A partir da esquerda: Pesquisador associado Guanghui Liu, Professor Juan Carols Izpisua Belmonte e Keiichiro Suzuki, pesquisador associado.

Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

Neste estudo, os pesquisadores usaram células de fibroblastos da pele retiradas de pacientes com doença de Parkinson que têm a mutação LRRK2 e as reprogramaram para células-tronco iPSC e as desenvolveram em células-tronco neurais.

Então, usando uma abordagem para modelar o que acontece quando essas células-tronco neurais envelhecem, eles descobriram que as células-tronco neurais mais antigas da doença de Parkinson exibiam cada vez mais envelopes nucleares deformados e arquitetura nuclear. “Isso significa que, com o tempo, a mutação LRRK2 afeta o núcleo das células-tronco neurais, prejudicando tanto sua sobrevivência quanto sua capacidade de produzir neurônios”, diz Belmonte.

“É a primeira vez que sabemos que as células-tronco neurais humanas demonstraram ser afetadas durante a patologia de Parkinson devido ao LRRK2 aberrante”, diz ele. “Antes do desenvolvimento dessas tecnologias de reprogramação, os estudos sobre células-tronco neurais humanas eram indescritíveis porque precisavam ser isoladas diretamente do cérebro.”

Belmonte especula que os pools disfuncionais de células-tronco neurais que resultam da mutação LRRK2 podem contribuir para outros problemas de saúde associados a esta forma de doença de Parkinson, como depressão, ansiedade e incapacidade de detectar cheiros.

Finalmente, o estudo mostra que essas tecnologias de reprogramação são muito úteis para modelar doenças e disfunções causadas pelo envelhecimento, diz Belmonte.

Outros pesquisadores do estudo foram: Guang-Hui Liu, Jing Qu, Keiichiro Suzuki, Emmanuel Nivet, Mo Li, Nuria Montserrat, Fei Yi. Xiuling Xu, Sergio Ruiz, Weiqi Zhang, Bing Ren, Ulrich Wagner, Audrey Kim, Ying Li, April Goebl, Jessica Kim, Rupa Devi Soligalla, Ilir Dubova, James Thompson, John Yates III, Concepcion Rodriguez Esteban e Ignacio Sancho-Martinez .

A pesquisa foi apoiada por Fundação Glenn para Pesquisa Médica, G. Harold e Leila Y. Mathers Charitable Foundation, Sanofi, Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia, Fundação Médica Ellison e Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, MINECO e Fundação Cellex.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.