Cientistas da Salk descobrem novo alvo para controle de natalidade masculino reversível e não hormonal

Cientistas da Salk descobrem novo alvo para controle de natalidade masculino reversível e não hormonal

A administração oral do inibidor de HDAC bloqueou a produção de espermatozoides e a fertilidade em camundongos sem afetar a libido

LA JOLLA — Pesquisas mostram que a maioria dos homens nos Estados Unidos está interessada em usar contraceptivos masculinos, mas as suas opções permanecem limitadas a preservativos não confiáveis ​​ou vasectomias invasivas. Tentativas recentes de desenvolver medicamentos que bloqueiem a produção, maturação ou fertilização dos espermatozoides tiveram sucesso limitado, proporcionando proteção incompleta ou efeitos colaterais graves. São necessárias novas abordagens à contracepção masculina, mas como o desenvolvimento do esperma é tão complexo, os investigadores têm lutado para identificar partes do processo que possam ser corrigidas de forma segura e eficaz.

Agora, cientistas do Instituto Salk descobriram um novo método de interromper a produção de espermatozóides, que é não hormonal e reversível. O estudo, publicado em Procedimentos da Academia Nacional de Ciências (PNAS) em 20 de fevereiro de 2024, implica um novo complexo proteico na regulação da expressão gênica durante a produção de espermatozoides. Os investigadores demonstram que o tratamento de ratos machos com uma classe existente de medicamentos, chamados inibidores da HDAC (histona desacetilase), pode interromper a função deste complexo proteico e bloquear a fertilidade sem afectar a libido.

“A maioria dos medicamentos experimentais contraceptivos masculinos usam uma abordagem de martelo para bloquear a produção de espermatozoides, mas a nossa é muito mais sutil”, diz o autor sênior. Ronald Evans, professor, diretor do Laboratório de Expressão Gênica e Cátedra March of Dimes em Biologia Molecular e do Desenvolvimento na Salk. “Isso a torna uma abordagem terapêutica promissora, que esperamos ver em breve em desenvolvimento para testes clínicos em humanos.”

O corpo humano produz vários milhões de novos espermatozoides por dia. Para fazer isso, as células-tronco espermáticas nos testículos produzem continuamente mais de si mesmas, até que um sinal lhes diga que é hora de se transformarem em espermatozoides – um processo chamado espermatogênese. Este sinal vem na forma de ácido retinóico, um produto da vitamina A. Pulsos de ácido retinóico ligam-se aos receptores de ácido retinóico nas células e, quando o sistema está alinhado corretamente, isso inicia um programa genético complexo que transforma as células-tronco em esperma maduro.

Os cientistas da Salk descobriram que, para que isso funcione, os receptores do ácido retinóico devem se ligar a uma proteína chamada SMRT (mediador silenciador dos receptores do retinóide e do hormônio tireoidiano). A SMRT então recruta HDACs, e esse complexo de proteínas sincroniza a expressão dos genes que produzem espermatozoides.

Grupos anteriores tentaram interromper a produção de espermatozoides bloqueando diretamente o ácido retinóico ou seu receptor. Mas o ácido retinóico é importante para vários sistemas orgânicos, pelo que interrompê-lo em todo o corpo pode levar a vários efeitos secundários – uma razão pela qual muitos estudos e ensaios anteriores não conseguiram produzir um medicamento viável. Em vez disso, Evans e seus colegas perguntaram se poderiam modular uma das moléculas a jusante do ácido retinóico para produzir um efeito mais direcionado.

Os pesquisadores analisaram primeiro uma linha de camundongos geneticamente modificados que haviam sido desenvolvidos anteriormente em laboratório, nos quais a proteína SMRT sofreu mutação e não conseguia mais se ligar aos receptores do ácido retinóico. Sem essa interação SMRT-receptor de ácido retinóico, os camundongos não foram capazes de produzir espermatozoides maduros. No entanto, eles exibiram níveis normais de testosterona e comportamento crescente, indicando que o seu desejo de acasalar não foi afetado.

Para ver se conseguiriam replicar estes resultados genéticos com intervenção farmacológica, os investigadores trataram ratos normais com MS-275, um inibidor oral de HDAC com estatuto de avanço da FDA. Ao bloquear a atividade do complexo SMRT-receptor de ácido retinóico-HDAC, a droga interrompeu com sucesso a produção de espermatozoides sem produzir efeitos colaterais óbvios.

Outra coisa notável também aconteceu quando o tratamento foi interrompido: 60 dias após a suspensão da pílula, a fertilidade dos animais foi completamente restaurada e todos os descendentes subsequentes apresentavam desenvolvimento saudável.

Os autores dizem que a sua estratégia de inibição de moléculas a jusante do ácido retinóico é fundamental para alcançar esta reversibilidade.

Pense no ácido retinóico e nos genes produtores de esperma como dois dançarinos numa valsa. Seu ritmo e passos precisam ser coordenados entre si para que a dança funcione. Mas se você adicionar algo que faça os genes perderem um passo, os dois ficam subitamente fora de sincronia e a dança desmorona. Neste caso, o inibidor HDAC causa o erro dos genes, interrompendo a dança da produção de espermatozóides.

Porém, se o dançarino conseguir se equilibrar e voltar ao ritmo do parceiro, a valsa pode ser retomada. Da mesma forma, os autores dizem que a remoção do inibidor de HDAC permite que os genes produtores de espermatozoides voltem a sincronizar-se com os pulsos de ácido retinóico, reativando a produção de espermatozoides conforme desejado.

“É tudo uma questão de tempo”, diz o coautor Michael Downes, cientista sênior do laboratório de Evans. “Quando adicionamos o medicamento, as células-tronco ficam fora de sincronia com os pulsos do ácido retinóico e a produção de espermatozoides é interrompida, mas assim que retiramos o medicamento, as células-tronco podem restabelecer sua coordenação com o ácido retinóico e a produção de esperma. vai começar de novo.”

Os autores dizem que a droga não danifica as células-tronco dos espermatozoides ou sua integridade genômica. Enquanto a droga estava presente, as células-tronco espermáticas simplesmente continuaram a se regenerar como células-tronco e, quando a droga foi posteriormente removida, as células puderam recuperar sua capacidade de se diferenciar em espermatozóides maduros.

“Não estávamos necessariamente procurando desenvolver contraceptivos masculinos quando descobrimos a SMRT e geramos esta linhagem de camundongos, mas quando vimos que sua fertilidade foi interrompida, fomos capazes de seguir a ciência e descobrir um potencial terapêutico”, diz o primeiro autor Suk- Hyun Hong, pesquisador do laboratório de Evans. “É um ótimo exemplo de como a pesquisa biológica fundamental de Salk pode levar a um grande impacto translacional.”

Outros autores incluem Glenda Castro, Dan Wang, Russell Nofsinger, Annette R. Atkins e Ruth T. Yu de Salk, Maureen Kane, Alexandra Folias e Joseph L. Napoli da UC Berkeley, Paolo Sassone-Corsi da UC Irvine, Dirk G ... de Rooij, da Universidade de Utrecht, e Christopher Liddle, da Universidade de Sydney.

O trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (concessões CA265762 e CA220468) e pelos Núcleos de Sequenciamento e Citometria de Fluxo de Próxima Geração em Salk, financiados pelo Salk Cancer Center (concessão NCI NIH-NCI CCSG: P30 014195).

DOI: 10.1073 / pnas.2320129121