Cientistas da Salk descobrem moléculas anti-inflamatórias que diminuem no cérebro envelhecido

Cientistas da Salk descobrem moléculas anti-inflamatórias que diminuem no cérebro envelhecido

As moléculas, chamadas SGDGs, podem levar a novas maneiras de tratar doenças neurológicas relacionadas à idade

LA JOLLA — O envelhecimento envolve reviravoltas complicadas na história e um grande elenco de personagens: inflamação, estresse, alterações no metabolismo e muitos outros. Agora, uma equipe de cientistas do Salk Institute e da UC San Diego revela outro fator implicado no processo de envelhecimento – uma classe de lipídios chamada SGDGs (3-sulfogalactosil diacilgliceróis) que diminui no cérebro com a idade e pode ter efeitos anti-inflamatórios.

A pesquisa, publicada em Biologia Química da Natureza em 20 de outubro de 2022, ajuda a desvendar a base molecular do envelhecimento cerebral, revela novos mecanismos subjacentes às doenças neurológicas relacionadas à idade e oferece oportunidades futuras para intervenção terapêutica.

“Esses SGDGs claramente desempenham um papel importante no envelhecimento, e essa descoberta abre a possibilidade de que existam outras vias críticas de envelhecimento que estamos perdendo”, diz co-autor correspondente Alan Saghatelian, professor nos Laboratórios da Fundação Clayton de Salk para Biologia Peptídica e titular da cadeira Dr. Frederik Paulsen. “Este é um caso bastante claro de algo que deve ser investigado mais no futuro.”

SGDGs são uma classe de lipídios, também chamados de gorduras. Os lipídios contribuem para a estrutura, desenvolvimento e função de cérebros saudáveis, enquanto os lipídios mal regulados estão ligados ao envelhecimento e ao cérebro doente. No entanto, os lipídios, ao contrário dos genes e proteínas, não são bem compreendidos e muitas vezes são negligenciados nas pesquisas sobre o envelhecimento. Saghatelian é especialista em descobrir novos lipídios e determinar suas estruturas.

Seu laboratório, em colaboração com o professor Dionicio Siegel na UC San Diego, fez três descobertas envolvendo SGDGs: No cérebro, os níveis de lipídios são muito diferentes em camundongos mais velhos do que em camundongos mais jovens; todos os membros da família SGDG e lipídios relacionados mudam significativamente com a idade; e os SGDGs podem ser regulados por processos conhecidos por regular o envelhecimento.

Para chegar a essas descobertas, a equipe adotou uma abordagem exploratória incomum que combinou o estudo em larga escala de lipídios (lipidômica) com química estrutural e análise avançada de dados. Eles obtiveram pela primeira vez perfis lipídicos de cérebros de camundongos em cinco idades, variando de um a 18 meses, usando cromatografia líquida-espectrometria de massa. Os avanços tecnológicos nessa instrumentação expandiram enormemente o número de pontos de dados disponíveis para os cientistas, e a análise avançada de dados permitiu que eles determinassem padrões relacionados à idade nos enormes perfis lipídicos. A equipe então construiu moléculas SGDG e as testou quanto à atividade biológica.

“Os SGDGs foram identificados pela primeira vez na década de 1970, mas houve poucos estudos de acompanhamento. Esses lipídios foram essencialmente esquecidos e ausentes dos bancos de dados de lipídios. Ninguém sabia que os SGDGs mudariam ou seriam regulados no envelhecimento, muito menos que eles têm bioatividade e, possivelmente, ser terapeuticamente direcionáveis”, diz o primeiro autor Dan Tan, pós-doutorando no laboratório de Saghatelian em Salk.

A análise mostrou que os SGDGs possuem propriedades anti-inflamatórias, o que pode ter implicações para distúrbios neurodegenerativos e outras condições neurológicas que envolvem aumento da inflamação no cérebro.

A equipe também descobriu que os SGDGs existem em cérebros humanos e primatas, sugerindo que os SGDGs podem desempenhar um papel importante em outros animais além dos camundongos. Mais pesquisas serão necessárias para mostrar se os SGDGs contribuem para a neuroinflamação humana.

No futuro, a equipe examinará como os SGDGs são regulados com o envelhecimento e quais proteínas são responsáveis ​​por produzi-los e decompô-los, o que pode abrir as portas para a descoberta de novas atividades genéticas associadas ao envelhecimento.

“Com a compreensão da estrutura dos SGDGs e nossa capacidade de criá-los em laboratório, o estudo desses lipídios importantes está agora aberto e maduro para descoberta”, diz Siegel, co-autor correspondente do estudo.

Outros autores incluíram Meric Erikci Ertunc, Justin Wang, Tina Chang, Antonio FM Pinto, Andrea Rocha, Cynthia J. Donaldson, Joan M. Vaughan, Peter C. Gray, Pamela Maher e Nicola J. Allen de Salk; Srihari Konduri da UC San Diego; Pan Zhang da UC Los Angeles; Raissa G. Ludwig e Marcelo A. Mori da Universidade de Campinas, Brasil; Elizabeth Willey e Andrew Dillin da UC Berkeley; Manasi Iyer e Bradley Zuchero, da Universidade de Stanford; e Steven G. Kohama da Oregon Health and Science University.

Este trabalho foi financiado pela Ferring Pharmaceuticals e Frederik Paulsen, os Institutos Nacionais de Saúde (P30 CA014195, R01DK106210, R01NS119823, R01AG069206 e RF1AG061296), o Oregon National Primate Research Center (P51 OD 010092), a Wu Tsai Human Performance Alliance e o Joe e Clara Tsai Foundation, Anderson Foundation, Bruce Ford and Anne Smith Bundy Foundation, Pioneer Fellowship, Howard Hughes Medical Institute, CZI Neurodegeneration Network e The Sãn Paulo Research Foundation (2017/01184-9).

DOI: 10.1038/s41589-022-01165-6