Cientistas da Salk descobrem ligação molecular entre distúrbios do relógio circadiano e doenças inflamatórias

Cientistas da Salk descobrem ligação molecular entre distúrbios do relógio circadiano e doenças inflamatórias

Descoberta pode levar a novos tratamentos para diabetes, obesidade e outras doenças crônicas

LA JOLLA, CA — Os cientistas já sabem há algum tempo que alterar o ritmo circadiano do corpo pode afetar negativamente a química corporal. Na verdade, os trabalhadores cujos ciclos de sono-vigília são interrompidos pelos turnos noturnos são mais suscetíveis a doenças inflamatórias crónicas, como diabetes, obesidade e cancro.

Pesquisadores do Salk Institute for Biological Studies descobriram agora uma possível ligação molecular entre distúrbios do ritmo circadiano e uma resposta inflamatória aumentada. Em um estudo publicado em 9 de julho na Proceedings, da Academia Nacional de Ciências, a equipe de Salk descobriu que a ausência de um componente chave do relógio circadiano chamado criptocromo (CRY) leva à ativação de um sistema de sinalização que eleva os níveis de moléculas inflamatórias no corpo.

“Há evidências convincentes de que a inflamação constante e de baixo grau pode ser a causa subjacente de doenças crônicas como diabetes, obesidade e câncer”, diz o autor sênior. Inder Verma, professor da Salk's Laboratório de Genética e a Cátedra Irwin e Joan Jacobs em Ciências da Vida Exemplares. “Nossos resultados indicam fortemente que um sistema de relógio arrítmico, induzido pela ausência de proteínas CRY, por si só é suficiente para aumentar o nível de estresse das células, levando à expressão constante de proteínas inflamatórias e causando inflamação crônica de baixo grau”.

O criptocromo serve como uma pausa para desacelerar a atividade do relógio circadiano, sinalizando aos nossos sistemas biológicos para relaxarem todas as noites. De manhã, o CRY para de inibir a atividade do relógio, ajudando a nossa fisiologia a acelerar para o dia seguinte.

Para obter informações sobre o papel dos componentes do relógio circadiano na função imunológica, os cientistas do Salk mediram a expressão de mediadores inflamatórios no hipotálamo (a área do cérebro responsável pela regulação do ciclo sono-vigília) de camundongos com genes CRY deletados. Por meio de uma variedade de testes, esses camundongos knockout mostraram um aumento significativo na expressão de certas proteínas inflamatórias conhecidas como citocinas, incluindo interleucina-6 e fator de necrose tumoral-?, em comparação com camundongos com genes CRY.

“Nossas descobertas demonstram que a falta de criptocromo ativa essas moléculas pró-inflamatórias, indicando um papel potencial do criptocromo na regulação da expressão de citocinas inflamatórias”, diz Satchidananda Panda, professor associado do Salk's Laboratório de Biologia Regulatória e um dos autores seniores do estudo.

Além disso, os pesquisadores descobriram que a falta de CRY ativou a via do NF-kB, um canal de sinalização molecular que controla muitos genes envolvidos na inflamação. O NF-kB é um complexo proteico no citoplasma de uma célula, “felizmente sem fazer nada”, diz Verma. Em resposta a estímulos, é transferido para o núcleo da célula, onde se liga aos genes da inflamação e os ativa. A regulação destes genes é rigorosamente controlada, mas o NF-kB não interrompe completamente a sua expressão. Essa expressão persistente causa inflamação.

“Cada vez que esta via é ativada, resta uma quantidade residual de inflamação no corpo”, diz Rajesh Narasimamurthy, pesquisador associado do laboratório de Verma e primeiro autor do artigo. “Isso aumenta com o tempo, contribuindo para doenças relacionadas à inflamação, como obesidade e diabetes”.

Pesquisas anteriores mostraram que suprimir a atividade da via NF-kB pode ser uma terapia adequada para algumas doenças. Por exemplo, o NF-kB é ativado automaticamente nas células cancerígenas do mieloma múltiplo, que afeta as células plasmáticas que combatem infecções na medula óssea e permite que as células proliferem. Drogas que inibem essa atividade podem ser capazes de degradar o NF-kB a ponto de matar a doença.

Os pesquisadores dizem que o objetivo agora é descobrir como suprimir a ativação do NF-kB no curto prazo para tratar doenças como o diabetes. Eles alertam que qualquer supressão da via a longo prazo pode levar à infecção crônica. “Gostaríamos de encontrar moléculas que modificassem essa atividade e focar nos inibidores de moléculas pequenas para tratar doenças”, acrescenta Verma.

Outros pesquisadores do estudo foram Fei Liu, do Laboratório de Genética de Salk, e Megumi Hatori e Surendra K. Nayak, do Laboratório de Biologia Regulatória de Salk.

O trabalho contou com o apoio do National Institutes of Health, Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, Ipsen/biomedida, Sanofi-Aventis, Fundação HN e Frances C. Berger, Fundação Nacional de Ciências da Suíça e Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Instituto Salk de Estudos Biológicos é uma das instituições de pesquisa básica mais proeminentes do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Focados tanto na descoberta como na orientação de futuras gerações de investigadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para a nossa compreensão do cancro, envelhecimento, doença de Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.