Cientistas do Salk descobrem a chave para consertar corações partidos

Cientistas do Salk descobrem a chave para consertar corações partidos

Pesquisadores regeneram e curam corações de camundongos usando o maquinário molecular que os animais tinham o tempo todo

LA JOLLA–Pesquisadores do Salk Institute curaram corações feridos de camundongos vivos, reativando a maquinaria molecular há muito adormecida encontrada nas células dos animais, uma descoberta que pode ajudar a abrir caminho para novas terapias para doenças cardíacas em humanos.

Os novos resultados, publicados em 6 de novembro de 2014 na revista Cell Stem Cell, sugerem que, embora os mamíferos adultos normalmente não regenerem tecidos danificados, eles podem reter uma capacidade latente como um resquício, como seus ancestrais distantes na árvore evolutiva. Quando os pesquisadores do Salk bloquearam quatro moléculas que supostamente suprimiam esses programas de regeneração de órgãos, eles observaram uma melhora drástica na regeneração e cura do coração nos camundongos.

Um coração de peixe-zebra ferido mostrando células em proliferação na área ferida do coração (vermelho) e células musculares cardíacas (verde).

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Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

As descobertas fornecem uma prova de conceito para um novo tipo de tratamento clínico na luta contra doenças cardíacas, que mata cerca de 600,000 pessoas a cada ano nos Estados Unidos – mais do que a AIDS e todos os tipos de câncer juntos, de acordo com o Centros dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças.

“A regeneração de órgãos é um fenômeno fascinante que aparentemente recapitula os processos observados durante o desenvolvimento. No entanto, apesar de nossa compreensão atual de como ocorre a embriogênese e o desenvolvimento, os mecanismos que impedem a regeneração em mamíferos adultos permanecem indefinidos”, diz o autor sênior do estudo. Juan Carlos Izpisua Belmonte, um professor na Laboratório de Expressão Gênica no Salk e titular da cadeira Roger Guillemin.

Dentro dos genomas de cada célula de nossos corpos, temos as informações necessárias para gerar um órgão. O grupo de Izpisua Belmonte tem se concentrado há muitos anos em elucidar as principais moléculas envolvidas no desenvolvimento embrionário, bem como as respostas de cura potencialmente subjacentes em organismos regenerativos, como o peixe-zebra.

De fato, em 2003, o laboratório de Izpisua Belmonte identificou pela primeira vez os sinais anteriores à regeneração do coração do peixe-zebra. E em 2010 Natureza No artigo, os pesquisadores descreveram como ocorreu a regeneração no peixe-zebra. Em vez de células-tronco invadindo o tecido cardíaco lesionado, as próprias células cardíacas estavam revertendo para um estado semelhante ao precursor (um processo chamado 'desdiferenciação'), que, por sua vez, permitia que proliferassem no tecido.

Em uma placa, as células do músculo cardíaco retornam a um estado semelhante ao precursor após o tratamento pró-regenerativo com inibidores de microRNA. Verde mostra um citoesqueleto de cardiomiócito desorganizado, indicativo de desdiferenciação celular; vermelho mostra a organização mitocondrial.

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Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

Embora em teoria pudesse parecer o próximo passo lógico perguntar se os mamíferos haviam conservado evolutivamente algum dos atores moleculares certos para esse tipo de reprogramação regenerativa, na prática era um risco científico, lembra Ignacio Sancho-Martinez, pesquisador de pós-doutorado em Laboratório de Izpisua Belmonte.

“Quando você fala sobre essas coisas, a primeira coisa que vem na cabeça das pessoas é que você é louco”, diz ele. “É uma ideia estranha, já que associamos a regeneração a salamandras e peixes, mas não a mamíferos.”

A maioria dos outros estudos procurou no coração de mamíferos recém-nascidos pistas moleculares sobre a proliferação, sem sucesso. “Em vez disso, pensamos: 'Se os peixes sabem como fazer, deve haver algo que eles possam nos ensinar sobre isso'”, diz o primeiro autor do estudo, Aitor Aguirre, pesquisador de pós-doutorado do grupo de Izpisua Belmonte.

A equipe decidiu se concentrar nos microRNAs, em parte porque essas cadeias curtas de RNA controlam a expressão de muitos genes. Eles realizaram uma triagem abrangente de microRNAs que estavam mudando em seus níveis de expressão durante a cicatrização do coração do peixe-zebra e que também foram conservados no genoma dos mamíferos.

Seus estudos descobriram quatro moléculas em particular – MiR-99, MiR-100, Let-7a e Let-7c – que se encaixam em seus critérios. Todos foram fortemente reprimidos durante a lesão cardíaca no peixe-zebra e também estavam presentes em ratos, camundongos e humanos.

A partir da esquerda: Alejandro Ocampo, Concepcion Rodriguez Esteban, Juan Carlos Izpisua Belmonte, Ignacio Sancho-Martinez, Tomoaki Hishida e Eric Vazquez.

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Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

No entanto, em estudos de células de mamíferos em uma placa de cultura e estudos de camundongos vivos com danos cardíacos, o grupo viu que os níveis dessas moléculas eram altos em adultos e não diminuíam com lesões. Assim, a equipe usou vírus adeno-associados específicos para o coração para atingir cada um desses quatro microRNAs, suprimindo seus níveis experimentalmente.

Injetar os inibidores no coração de camundongos que sofreram um ataque cardíaco desencadeou a regeneração das células cardíacas, melhorando vários aspectos físicos e funcionais do coração, como a espessura de suas paredes e sua capacidade de bombear sangue. As cicatrizes causadas pelo ataque cardíaco foram muito reduzidas com o tratamento em comparação com os controles, descobriram os pesquisadores.

As melhorias ainda eram óbvias três e seis meses após o tratamento – muito tempo na vida de um camundongo. “O bom é que o sucesso não se limitou ao curto prazo, o que é bastante comum na biologia regenerativa cardíaca”, diz Sancho-Martinez.

O novo estudo se concentrou apenas em um punhado de 70 candidatos a microRNA que apareceram na triagem inicial do grupo. Essas outras moléculas provavelmente também desempenharão um papel na proliferação das células cardíacas, curando cicatrizes e promovendo a formação de novos vasos sanguíneos – todos processos críticos para o reparo do coração, diz Sancho-Martinez. Os dados estão disponíveis para que outros grupos de pesquisa possam se concentrar nas moléculas de seu interesse.

O próximo passo para a equipe de Izpisua Belmonte é mudar para animais maiores e ver se a “reprogramação regenerativa” pode funcionar em corações maiores e por longos períodos após o tratamento, diz Sancho-Martinez. E, embora a embalagem do vírus tenha desaparecido dos corpos dos animais 2 semanas após o tratamento, os cientistas estão trabalhando em uma nova maneira de fornecer os inibidores para evitar completamente a necessidade de vírus.

Outros autores do estudo incluem Nuria Montserrat do Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMRB), Barcelona, ​​Espanha; Josep Maria Campistol do Hospital Clinic, Barcelona, ​​Espanha; Serena Zachiggna e Mauro Giacca do Centro Internacional de Engenharia Genética e Biotecnologia em Trieste, Itália; Emmanuel Nivet, Tomoaki Hishida, Marie Nicole Krause, Leo Kurian, Alejandro Ocampo, Eric Vazquez-Ferrer, Concepcion Rodriguez-Esteban e Sachin Kumar do Salk Institute for Biological Studies; e James Moresco e John Yates III do Scripps Research Institute em La Jolla, Califórnia.

O trabalho contou com o apoio do Fundação Ipsen; O Instituto de Medicina Regenerativa da Califórnia; para Fundação Nomis Bolsa de pós Doutorado; o Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue; O G. Harold e Leila Y. Mathers Charitable Foundation; e The Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das mais proeminentes instituições de pesquisa básica do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.