Cientistas descobrem ligação surpreendente entre DNA mitocondrial e aumento do risco de aterosclerose

Cientistas descobrem ligação surpreendente entre DNA mitocondrial e aumento do risco de aterosclerose

Descobertas podem levar a novas terapêuticas para aterosclerose - acúmulo de placa de bloqueio da artéria - e outras doenças inflamatórias

LA JOLLA — As mitocôndrias são conhecidas como as usinas de energia das células, mas evidências crescentes sugerem que elas também desempenham um papel na inflamação. Cientistas do Salk Institute e da UC San Diego publicaram novas descobertas em Imunidade em 2 de agosto de 2022, onde examinaram células sanguíneas humanas e descobriram uma ligação surpreendente entre mitocôndrias, inflamação e DNMT3A e TET2 - dois genes que normalmente ajudam a regular o crescimento das células sanguíneas, mas, quando mutados, estão associados a um risco aumentado de aterosclerose.

“Descobrimos que os genes DNMT3A e TET2, além de seu trabalho normal de alterar marcadores químicos para regular o DNA, ativam diretamente a expressão de um gene envolvido nas vias inflamatórias mitocondriais, o que sugere um novo alvo molecular para a terapêutica da aterosclerose”, diz Gerald Shadel, co-autor sênior, professor Salk e diretor do San Diego Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging.

O estudo começou quando pesquisadores da UC San Diego notaram uma resposta inflamatória específica enquanto investigavam os papéis das mutações DNMT3A e TET2 na hematopoiese clonal – quando células sanguíneas imaturas mutantes dão origem a uma população de células sanguíneas maduras com mutações idênticas. Eles relataram que a sinalização inflamatória anormal também estava relacionada à deficiência de DNMT3A e TET2 nas células sanguíneas que desempenham um papel importante na resposta inflamatória que promove a progressão da aterosclerose.

Mas como os genes DNMT3A e TET2 estavam envolvidos na inflamação e, possivelmente, na aterosclerose, era desconhecido.

“O problema é que não conseguimos descobrir como DNMT3A e TET2 estavam envolvidos porque as proteínas que eles codificam fazem coisas aparentemente opostas em relação à regulação do DNA”, diz Christopher Glass, co-autor sênior e professor da Escola de Medicina da UC San Diego. “Sua atividade antagônica nos levou a acreditar que pode haver outros mecanismos em jogo. Isso nos levou a adotar uma abordagem diferente e entrar em contato com Shadel, que havia descoberto o mesmo caminho inflamatório anos antes, ao examinar as respostas ao estresse do DNA mitocondrial”.

Dentro da mitocôndria reside um subconjunto único do DNA da célula que deve ser organizado e condensado corretamente para sustentar a função normal. equipe de Shadel anteriormente investigaram os efeitos do estresse do DNA mitocondrial removendo o TFAM, um gene que ajuda a garantir que o DNA mitocondrial seja empacotado corretamente. Eles descobriram que, quando os níveis de TFAM são reduzidos, o DNA mitocondrial é expelido da mitocôndria para o interior da célula. Isso dispara o mesmo alarme molecular que informa à célula que há um invasor bacteriano ou viral e desencadeia uma via molecular de defesa que promove a inflamação.

Cientistas dos laboratórios Glass e Shadel trabalharam juntos para entender melhor por que as mutações DNMT3A e TET2 levaram a respostas inflamatórias semelhantes às observadas durante o estresse do DNA mitocondrial. As equipes aplicaram ferramentas de engenharia genética e imagens celulares para examinar células de pessoas com células normais, aquelas com perda de mutações de função na expressão de DNMT3A ou TET2 e aquelas com aterosclerose.

Eles descobriram que a redução experimental da expressão de DNMT3A ou TET2 nas células sanguíneas normais teve resultados semelhantes às células sanguíneas que tiveram mutações de perda de função e células sanguíneas de pacientes com aterosclerose – uma resposta inflamatória aumentada. Notavelmente, baixos níveis de expressão de DNMT3A e TET2 nas células sanguíneas levam à redução da expressão de TFAM, que por sua vez leva ao empacotamento anormal do DNA mitocondrial, instigando a inflamação devido ao DNA mitocondrial liberado.

“Descobrimos que as mutações DNMT3A e TET2 impedem sua capacidade de se ligar e ativar o gene TFAM”, diz o primeiro autor Isidoro Cobo, pesquisador de pós-doutorado no laboratório Glass da UC San Diego. “A falta ou redução dessa atividade de ligação leva à liberação de DNA mitocondrial e a uma resposta de inflamação mitocondrial hiperativa, e acreditamos que isso pode exacerbar o acúmulo de placas na aterosclerose”.

“É muito emocionante ver nossa descoberta sobre a depleção de TFAM que causa estresse e inflamação do DNA mitocondrial agora tem relevância direta para uma doença como a aterosclerose”, diz Shadel, que detém a cadeira Audrey Geisel em ciências biomédicas. “Desde que revelamos esse caminho, houve uma explosão de interesse nas mitocôndrias envolvidas na inflamação e muitos relatos ligando a liberação de DNA mitocondrial a outros contextos clínicos”.

Já existem terapias que visam as vias de sinalização da inflamação para muitas outras doenças. Glass e Shadel acreditam que o bloqueio de vias que exacerbam a aterosclerose em pacientes com mutações TET2A e DNMT3A pode formar a base para novos tratamentos. Em seguida, os cientistas continuarão investigando esse caminho e investigando como o DNA mitocondrial está envolvido em outras doenças humanas e no envelhecimento.

Outros autores incluem Kailash Chandra Mangalhara de Salk; Tiffany N. Tanaka, Addison Lana, Calvin Yeang, Claudia Han, Johannes Schlachetzki, Jean Challcombe, Bethany R. Fixsen, Mashito Sakai, Rick Z. Li, Hannah Fields, Randy G. Tsai e Rafael Bejar da UC San Diego; Michael Mokry, do hospital infantil Wilhelmina, na Holanda; Koen Prange e Menno de Winther da Universidade de Amsterdã.

Este trabalho foi financiado pela Leducq Transatlantic Network Grant (16CVD01), National Institutes of Health (P01 HL147835, 1KL2TR001444, R01 AR069876 e NS047101), European Molecular Biology Organization (ALTF 960-2018), ZonMw (09120011910025) e Holanda Heart Foundation (GENIUSII e 2019B016).

DOI: 10.1016/j.immuni.2022.06.022