Cientistas descobrem o principal fator do envelhecimento humano

Cientistas descobrem o principal fator do envelhecimento humano

As descobertas do Instituto Salk sobre a síndrome do envelhecimento prematuro podem levar a uma maneira de retardar ou reverter o processo de envelhecimento

LA JOLLA – Um estudo ligando o processo de envelhecimento à deterioração de feixes de DNA celular firmemente embalados pode levar a métodos de prevenção e tratamento de doenças relacionadas à idade, como câncer, diabetes e doença de Alzheimer, conforme detalhado em 30 de abril de 2015, em Ciência.

No estudo, cientistas do Salk Institute e do Academia Chinesa de Ciências descobriram que as mutações genéticas subjacentes à síndrome de Werner, um distúrbio que leva ao envelhecimento prematuro e à morte, resultaram na deterioração de feixes de DNA conhecidos como heterocromatina.

A descoberta, possibilitada por uma combinação de células-tronco de ponta e tecnologias de edição de genes, pode levar a formas de combater os declínios fisiológicos relacionados à idade, prevenindo ou revertendo os danos à heterocromatina.

“Nossas descobertas mostram que a mutação genética que causa a síndrome de Werner resulta na desorganização da heterocromatina e que essa interrupção do empacotamento normal do DNA é um fator-chave do envelhecimento”, diz Juan Carlos Izpisua Belmonte, um autor sênior do jornal. “Isso tem implicações além da síndrome de Werner, pois identifica um mecanismo central do envelhecimento – desorganização da heterocromatina – que demonstrou ser reversível”.

A síndrome de Werner é uma doença genética que faz com que as pessoas envelheçam mais rapidamente do que o normal. Afeta cerca de uma em cada 200,000 pessoas nos Estados Unidos. As pessoas com o distúrbio sofrem de doenças relacionadas à idade no início da vida, incluindo catarata, diabetes tipo 2, endurecimento das artérias, osteoporose e câncer, e a maioria morre no final dos 40 ou início dos 50 anos.

Pesquisadores do Salk Institute descobriram que uma proteína mutante no distúrbio do envelhecimento prematuro, a síndrome de Werner, desempenha um papel fundamental na estabilização da heterocromatina, uma forma compacta de DNA. De forma mais geral, as descobertas sugerem que a desorganização da heterocromatina pode ser um fator-chave do envelhecimento. Esta imagem mostra células humanas normais (à esquerda) e células geneticamente modificadas desenvolvidas pelos cientistas do Salk para modelar a síndrome de Werner (à direita), que mostraram sinais de envelhecimento, incluindo seu tamanho grande.

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Imagem: Cortesia do Salk Institute for Biological Studies

A doença é causada por uma mutação no gene semelhante à helicase RecQ da síndrome de Werner, conhecido como gene WRN, que gera a proteína WRN. Estudos anteriores mostraram que a forma normal da proteína é uma enzima que mantém a estrutura e a integridade do DNA de uma pessoa. Quando a proteína sofre mutação na síndrome de Werner, ela interrompe a replicação e o reparo do DNA e a expressão dos genes, que se pensava causar o envelhecimento prematuro. No entanto, não estava claro exatamente como a proteína WRN mutante interrompeu esses processos celulares críticos.

Em seu estudo, os cientistas do Salk procuraram determinar com precisão como a proteína WRN mutante causa tanto caos celular. Para fazer isso, eles criaram um modelo celular da síndrome de Werner usando uma tecnologia de ponta de edição de genes para excluir o gene WRN em células-tronco humanas. Este modelo de célula-tronco da doença deu aos cientistas a capacidade sem precedentes de estudar células que envelhecem rapidamente em laboratório. As células resultantes imitaram a mutação genética observada em pacientes reais com a síndrome de Werner, de modo que as células começaram a envelhecer mais rapidamente do que o normal. Em um exame mais detalhado, os cientistas descobriram que a deleção do gene WRN também levou a interrupções na estrutura da heterocromatina, o DNA compactado encontrado no núcleo de uma célula.

Esse agrupamento de DNA atua como um painel de comando para controlar a atividade dos genes e direciona a complexa maquinaria molecular de uma célula. Do lado de fora dos feixes de heterocromatina estão marcadores químicos, conhecidos como marcadores epigenéticos, que controlam a estrutura da heterocromatina. Por exemplo, alterações nesses interruptores químicos podem alterar a arquitetura da heterocromatina, fazendo com que os genes sejam expressos ou silenciados.

Os pesquisadores do Salk descobriram que a deleção do gene WRN leva à desorganização da heterocromatina, apontando para um papel importante da proteína WRN na manutenção da heterocromatina. E, de fato, em experimentos posteriores, eles mostraram que a proteína interage diretamente com estruturas moleculares conhecidas por estabilizar a heterocromatina – revelando uma espécie de arma fumegante que, pela primeira vez, liga diretamente a proteína WRN mutada à desestabilização da heterocromatina.

“Nosso estudo conecta os pontos entre a síndrome de Werner e a desorganização da heterocromatina, delineando um mecanismo molecular pelo qual uma mutação genética leva a uma interrupção geral dos processos celulares ao interromper a regulação epigenética”, diz Izpisua Belmonte. “De forma mais ampla, sugere que as alterações acumuladas na estrutura da heterocromatina podem ser uma das principais causas subjacentes do envelhecimento celular. Isso levanta a questão de saber se podemos reverter essas alterações – como remodelar uma casa ou carro antigo – para prevenir, ou mesmo reverter, declínios e doenças relacionadas à idade”.

Izpisua Belmonte acrescentou que estudos mais extensos serão necessários para entender completamente o papel da desorganização da heterocromatina no envelhecimento, incluindo como ela interage com outros processos celulares implicados no envelhecimento, como o encurtamento da extremidade dos cromossomos, conhecidos como telômeros. Além disso, a equipe do Izpisua Belmonte está desenvolvendo tecnologias de edição epigenética para reverter alterações epigenéticas com papel no envelhecimento e nas doenças humanas.

Outros autores do artigo incluem: Weiqi Zhang, Jingyi Li, Keiichiro Suzuki, Jing Qu, Ping Wang, Junzhi Zhou, Xiaomeng Liu, Ruotong Ren, Xiuling Xu, Alejandro Ocampo, Tingting Yuan, Jiping Yang, Ying Li, Liang Shi, Dee Guan, Huize Pan, Shunlei Duan, Zhichao Ding, Mo Li, Fei Yi, Ruijun Bai, Yayu Wang, Chang Chen, Fuquan Yang, Xiaoyu Li, Zimei Wang, Emi Aizawa, April Goebl, Rupa Devi Soligalla, Pradeep Reddy, Concepcion Rodriguez Esteban, Fuchou Tang e Guang-Hui Liu.

O financiamento para o estudo foi fornecido pelo Fundação Glenn, G. Harold e Leila Y. Mathers Charitable Foundation e os votos de Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust.

Sobre o Salk Institute for Biological Studies:
O Salk Institute for Biological Studies é uma das instituições de pesquisa básica mais proeminentes do mundo, onde professores de renome internacional investigam questões fundamentais das ciências da vida em um ambiente único, colaborativo e criativo. Com foco na descoberta e na orientação de futuras gerações de pesquisadores, os cientistas da Salk fazem contribuições inovadoras para nossa compreensão do câncer, envelhecimento, Alzheimer, diabetes e doenças infecciosas, estudando neurociência, genética, biologia celular e vegetal e disciplinas relacionadas.

As realizações do corpo docente foram reconhecidas com inúmeras honras, incluindo Prêmios Nobel e associações na Academia Nacional de Ciências. Fundado em 1960 pelo pioneiro da vacina contra a poliomielite Jonas Salk, MD, o Instituto é uma organização independente sem fins lucrativos e um marco arquitetônico.