Cientistas da Salk descobrem os efeitos na saúde da proteína metabólica “bala mágica”

14 de janeiro de 2019

Cientistas da Salk descobrem os efeitos na saúde da proteína metabólica “bala mágica”

Novo modelo permite que os cientistas ativem a enzima promotora da saúde AMPK a qualquer momento e em qualquer tecido

14 de janeiro de 2019 LA JOLLA—A proteína metabólica AMPK foi descrita como uma espécie de bala mágica para a saúde. Estudos em modelos animais mostraram que os compostos que ativam a proteína têm efeitos promotores da saúde para reverter o diabetes, melhorar a saúde cardiovascular, tratar doenças mitocondriais e até prolongar a expectativa de vida. No entanto, não se sabe quanto dos efeitos desses compostos podem ser totalmente atribuídos à AMPK versus outros alvos potenciais.

Agora, os pesquisadores da Salk desenvolveram um novo sistema que permite estudar com mais detalhes do que nunca exatamente como, onde e quando a AMPK realiza suas funções moleculares e terapêuticas. No artigo, publicado em 2 de janeiro de 2019 na revista Cell Reports, a equipe de Salk usa o novo modelo para ativar a AMPK no fígado de camundongos adultos com doença hepática gordurosa. “Este modelo nos permitirá responder a perguntas que os cientistas não conseguiam responder antes”, diz Salk Professor e Centro de Câncer Salk Diretor Reuben Shaw, que liderou o novo trabalho. “Isso realmente nos dá uma nova maneira de definir os benefícios para a saúde desta enzima específica em uma ampla variedade de doenças.” A proteína quinase ativada por AMP, ou AMPK, é conhecida como um regulador mestre do metabolismo. As células ativam a AMPK quando estão com pouca energia, e a AMPK é ativada nos tecidos de todo o corpo após o exercício ou durante a restrição calórica. Em resposta, a AMPK altera a atividade de muitos outros genes e proteínas, ajudando a manter as células vivas e funcionando mesmo quando estão com pouco combustível. Em diferentes tecidos do corpo e em diferentes momentos do desenvolvimento, a AMPK provavelmente tem efeitos variados. Até agora, a única forma de estudar o impacto específico do aumento genético da atividade da AMPK era alterar a sua atividade num organismo durante toda a sua vida, começando na embriogénese. “Quando a AMPK é hiperativada desde o início da embriogênese, não sabemos quais os efeitos que ela está tendo no desenvolvimento normal”, diz Daniel Garcia, pesquisador associado sênior da Salk e primeiro autor do novo artigo. Assim, Garcia, Shaw e seus colegas permitiram que um camundongo tivesse uma versão especial da AMPK que permite aos pesquisadores ativar o gene alimentando o camundongo adulto com um antibiótico. “O modelo que desenvolvemos é muito mais semelhante ao que você veria em uma clínica se você visasse a AMPK com medicamentos”, diz Garcia. Além disso, através da dupla engenharia do gene indutível da AMPK nos ratos, os investigadores também podem controlar onde no corpo esta activação da AMPK acontece – em qualquer lugar, ou apenas num tecido ou tecidos seleccionados. Para testar a utilidade do novo modelo, os pesquisadores desenvolveram ratos que poderiam ter a AMPK ativada no fígado. Em seguida, eles alimentaram um subconjunto desses ratos com dietas ricas em gordura, levando à obesidade induzida pela dieta e ao acúmulo excessivo de gordura no fígado. Esta condição é equivalente à doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) em humanos, a principal forma de doença hepática crônica em adultos americanos.

Em ambos os ratos com e sem NAFLD, os níveis de gordura no fígado caíram quando a AMPK foi ativada – a produção de nova gordura foi retardada e as gorduras existentes foram metabolizadas. Além disso, quando a AMPK foi ativada em camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura, os camundongos ficaram protegidos contra ganho de peso e obesidade e apresentaram menos sinais de inflamação hepática. “Este artigo confirma que a AMPK é um bom alvo para o tratamento da DHGNA”, diz Garcia. “É mais uma confirmação de que os ativadores de AMPK devem ser testados clinicamente.” Além dos efeitos sobre a gordura do fígado, a ativação da AMPK – embora limitada ao fígado – também reduziu os níveis de gordura em outras partes do corpo, sugerindo que os hormônios liberados pelo fígado para o resto do corpo foram afetados. “Esses resultados indicam que a AMPK pode ser potencialmente um tratamento poderoso para uma série de doenças em humanos”, diz Shaw, que ocupa a cátedra William R. Brody. Em seguida, os pesquisadores planejam estudar a ativação da AMPK em uma infinidade de outros tecidos, incluindo músculos, onde os cientistas levantaram a hipótese de que a AMPK poderia ter um efeito dramático. “Existem questões mais amplas além da NAFLD sobre se a ativação genética da AMPK no músculo imita o exercício e se a ativação da AMPK mais tarde na vida de um organismo pode promover a longevidade”, diz Shaw. Outros pesquisadores do estudo foram Kristina Hellberg, Amandine Chaix, Sebastien Herzig, Terry Lin, Maxim Shokhirev, Antonio Pinto, Debbie Ross, Alan Saghatelian e Satchidananda Panda do Salk Institute; Martina Wallace, Mehmet Badur e Christian Metallo, da Universidade da Califórnia em San Diego; e Lukas Dow, da Weill Cornell Medicine. O trabalho e os pesquisadores envolvidos foram apoiados por doações dos Institutos Nacionais de Saúde, do Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, da American Cancer Society, do Glenn Center for Aging Research, da American Heart Association e da Philippe Foundation Inc.

DOI: 10.1016 / j.celrep.2018.12.036