Candidatos a medicamentos para Alzheimer revertem envelhecimento mais amplo, mostra estudo

Candidatos a medicamentos para Alzheimer revertem envelhecimento mais amplo, mostra estudo

Pesquisadores da Salk mostram como duas drogas experimentais para Alzheimer protegem o cérebro de camundongos de outros aspectos do envelhecimento

LA JOLLA—Em modelos de ratos com doença de Alzheimer, os candidatos a medicamentos em investigação conhecidos como CMS121 e J147 melhoram a memória e retardam a degeneração das células cerebrais. Agora, os pesquisadores de Salk mostraram como esses compostos também podem retardar o envelhecimento em camundongos idosos saudáveis, bloqueando o dano às células cerebrais que normalmente ocorre durante o envelhecimento e restaurando os níveis de moléculas específicas para aqueles observados em cérebros mais jovens.

A pesquisa, publicada no mês passado na revista eLife, sugere que os candidatos a medicamentos podem ser úteis para tratar uma gama mais ampla de condições e aponta um novo caminho que liga o envelhecimento normal à doença de Alzheimer.

“Este estudo validou ainda mais esses dois compostos não apenas como candidatos a medicamentos para Alzheimer, mas também como potencialmente mais amplamente úteis para seus efeitos antienvelhecimento”, diz Pamela Maher, cientista sênior da Salk e co-autora correspondente do novo artigo.

A velhice é o maior fator de risco para a doença de Alzheimer – acima dos 65 anos, o risco de uma pessoa desenvolver a doença dobra a cada cinco anos. No entanto, em um nível molecular, os cientistas não têm certeza do que ocorre no cérebro com o envelhecimento que contribui para a doença de Alzheimer.

“A contribuição dos processos prejudiciais associados à velhice para a doença tem sido amplamente negligenciada na descoberta de medicamentos para a doença de Alzheimer”, diz Antonio Currais, cientista da equipe do Salk e primeiro autor do novo artigo.

Maher e David Schubert, chefe do Laboratório de Neurobiologia Celular de Salk, anteriormente desenvolvidos CMS121 e J147, variantes de compostos vegetais com propriedades medicinais. Ambos os compostos testaram positivo para sua capacidade de manter os neurônios vivos quando expostos a formas celulares de estresse relacionadas ao envelhecimento e à doença de Alzheimer. Desde então, os pesquisadores usaram os candidatos a medicamentos para tratar a doença de Alzheimer em modelos animais da doença. Mas experimentos revelando exatamente como os compostos funcionam sugeriram que eles visavam vias moleculares também conhecidas por serem importantes na longevidade e no envelhecimento.

Na nova pesquisa, Maher, Currais e seus colegas se voltaram para uma linhagem de camundongos que envelhece anormalmente rápido. Um subconjunto desses camundongos recebeu CMS121 ou J147 a partir dos nove meses de idade - o equivalente ao final da meia-idade em humanos. Após quatro meses, a equipe testou a memória e o comportamento dos animais e analisou marcadores genéticos e moleculares em seus cérebros.

Não apenas os animais que receberam qualquer um dos candidatos a drogas tiveram melhor desempenho em testes de memória do que os camundongos que não receberam nenhum tratamento, mas seus cérebros mostraram diferenças nos níveis celular e molecular. Em particular, a expressão de genes associados às estruturas geradoras de energia da célula, chamadas mitocôndrias, foi preservada por CMS121 e J147 com o envelhecimento.

“O ponto principal é que esses dois compostos evitam alterações moleculares associadas ao envelhecimento”, diz Maher.

Experimentos mais detalhados mostraram que ambas as drogas afetaram as mitocôndrias aumentando os níveis da substância química acetil-coenzima A (acetil-coA). Em células cerebrais isoladas, quando os pesquisadores bloquearam uma enzima que normalmente decompõe o acetil-CoA, ou quando adicionaram quantidades extras de um precursor de acetil-coA, observaram o mesmo efeito benéfico nas mitocôndrias e na geração de energia. As células cerebrais ficaram protegidas contra as alterações moleculares normais associadas ao envelhecimento.

“Já havia alguns dados de estudos em humanos de que a função das mitocôndrias é impactada negativamente no envelhecimento e que é pior no contexto da doença de Alzheimer”, diz Maher. “Isso ajuda a solidificar esse vínculo.”

Maher e Currais estão planejando experimentos futuros para testar os efeitos do CMS121 e J147 sobre como outros órgãos envelhecem. Eles também esperam usar os novos resultados para informar o desenvolvimento de novas drogas de Alzheimer; direcionar outras moléculas na via acetil-coA pode ajudar a tratar a doença, eles hipotetizam.

“Agora estamos usando uma variedade de modelos animais para investigar como essa via neuroprotetora regula aspectos moleculares específicos da biologia mitocondrial e seus efeitos no envelhecimento e na doença de Alzheimer”, diz Currais.

Outros pesquisadores do estudo foram Ling Huang, Joshua Goldberg, Gamze Ates, António Pinto-Duarte, Maxim Shokhirev e David Schubert, do Salk Institute, e Michael Petrascheck, do The Scripps Research Institute. O trabalho foi financiado por doações do National Institutes of Health, da Glenn Foundation for Medical Research, da Shiley Foundation e da Edward N. e Della L. Thome Memorial Foundation.

David Schubert é consultor não remunerado da Abrexa Pharmaceuticals, uma empresa que trabalha no desenvolvimento do J147 para a terapia de Alzheimer. O Instituto Salk detém as patentes para CMS121 e J147.

DOI: 10.7554 / eLife.47866