Células interconectadas em um prato permitem que pesquisadores estudem doenças cerebrais

Células interconectadas em um prato permitem que pesquisadores estudem doenças cerebrais

Usando vários tipos de células encontradas no hipocampo do cérebro, os pesquisadores de Salk modelaram como as conexões entre as células dão errado na esquizofrenia

LA JOLLA—Ao criar vários tipos de neurônios a partir de células-tronco e observar como eles interagem, os cientistas do Salk desenvolveram uma nova maneira de estudar as conexões entre as células cerebrais em laboratório. Usando a técnica, que gera um modelo parcial do cérebro, a equipe mostrou como a comunicação entre os neurônios é alterada em pessoas com esquizofrenia. A obra surgiu em Cell Stem Cell em maio 3, 2018.

“Em muitas doenças psiquiátricas, há evidências de disfunção nas conexões entre as células”, diz o autor sênior medidor enferrujado, professor do Laboratório de Genética de Salk. “Mas tem sido muito difícil estudar as conexões funcionais entre os neurônios humanos no laboratório, até agora.”

Anteriormente, os pesquisadores que desejavam estudar o mecanismo molecular subjacente de uma doença como a esquizofrenia normalmente se concentravam em um tipo de célula cerebral por vez e estudavam se os níveis de genes ou proteínas eram alterados nas células doentes ou se as vias de sinalização pareciam estar desreguladas. .

A equipe de Gage havia desenvolvido anteriormente um método para usar células-tronco humanas para criar células do giro denteado (DG) - neurônios-chave no hipocampo do cérebro que foram implicados em várias doenças psiquiátricas. No novo trabalho, eles adaptaram essa abordagem para persuadir as células-tronco por um caminho de desenvolvimento diferente, criando neurônios piramidais CA3 – células que recebem sinais dos neurônios DG no hipocampo. Os neurônios CA3 resultantes, mostraram a equipe, tinham diversas identidades moleculares.

“Não estávamos obtendo apenas um tipo de neurônios CA3”, diz a pesquisadora associada Anindita Sarkar, a primeira e coautora do artigo. “Estávamos obtendo uma mistura que é uma representação próxima da mistura que vemos no cérebro humano”. Além disso, quando a equipe transplantou as células para hipocampos de camundongos, as células se integraram às redes de neurônios já existentes.

Com a confirmação de que as novas células cerebrais eram verdadeiros neurônios CA3, os pesquisadores começaram a misturá-los com os neurônios DG e estudar como as células interagiam. Usando um método chamado rastreamento de vírus – que depende da propensão do vírus da raiva de seguir conexões neuronais – eles mostraram que os neurônios CA3 estavam formando conexões físicas tanto com outros neurônios CA3 quanto com os neurônios DG.

Finalmente, a equipe queria testar se eles poderiam usar esses neurônios conectados para estudar doenças. Então eles repetiram seus passos, desta vez começando com sete conjuntos diferentes de células – três de pessoas com esquizofrenia e quatro de controles saudáveis. Eles persuadiram as células a voltarem à sua forma de células-tronco e, em seguida, geraram neurônios DG e CA3. À medida que os neurônios amadureciam, os pesquisadores descobriram que havia menos picos de atividade dos neurônios CA3 gerados por pessoas com esquizofrenia. Eles obtiveram descobertas semelhantes quando misturaram os neurônios DG e CA3 – aqueles no grupo esquizofrênico tinham padrões de atividade amortecidos e menos sinalização entre os conjuntos de neurônios.

“Há evidências de que o hipocampo e as células DG são afetadas pela esquizofrenia”, diz Sarkar. “Portanto, faz sentido que, se as células DG forem afetadas, elas enviem menos sinais para as células CA3.”

No futuro, o grupo de Gage gostaria de adicionar outros tipos de células – como os neurônios CA1 – ao seu modelo. Eles também gostariam de estudar como as conexões neuronais são alteradas em outras doenças.

“Acho que este é o próximo passo na modelagem de doenças com células-tronco”, diz Sarkar. Temos nos saído bem observando células individuais nos últimos 10 anos, mas com todo esse conjunto de doenças psiquiátricas – da depressão ao autismo e à esquizofrenia – também precisamos observar as conexões”.

Outros pesquisadores no estudo foram Arianna Mei, Apua Paquola, Shani Stern, Cedric Bardy, Jason Klug, Stacy Kim, Neda Neshat, Hyung Joon Kim, Manching Ku, Maxim Shokhirev, David Adamowicz, Maria Marchetto, Roberto Jappelli, Jennifer Erwin, Krishnan Padmanabhan, Matthew Shtrahman e Xin Jin de Salk.

O trabalho e os pesquisadores envolvidos foram apoiados por doações do CIRM, Streim Foundation, Helmsley Foundation, JPB Foundation, Engman Foundation, National Institute of Mental Health, National Cancer Institute, Waitt Foundation e NARSAD Young Investigator. Prêmio.