Het kraken van het geval van mitochondriaal herstel en vervanging bij metabole stress

Het kraken van het geval van mitochondriaal herstel en vervanging bij metabole stress

Salk-wetenschappers ontdekken dat eiwit FNIP1 cellulaire krachtpatserschade koppelt aan herstel tijdens metabole stress, met brede ziekte-implicaties variërend van diabetes tot kanker tot neurodegeneratie

LA JOLLA—Wetenschappers treden vaak op als rechercheurs, waarbij ze aanwijzingen verzamelen die alleen zinloos lijken, maar samen de zaak oplossen. Professor Ruben Shaw heeft bijna twee decennia besteed aan het samenstellen van dergelijke aanwijzingen om de cellulaire reactie op metabole stress te begrijpen, die optreedt wanneer cellulaire energieniveaus dalen. Of het energieniveau nu daalt omdat de krachtpatsers van de cel (mitochondriën) het laten afweten of door een gebrek aan noodzakelijke energieproducerende voorraden, de reactie is hetzelfde: verwijder de beschadigde mitochondriën en creëer nieuwe.

Nu, in een studie gepubliceerd in Wetenschap op 20 april 2023 losten Shaw en zijn team de zaak op over dit proces van verwijdering en vervanging. Het blijkt dat een eiwit genaamd FNIP1 de kritieke schakel is tussen een cel die lage energieniveaus waarneemt en het elimineren en vervangen van beschadigde mitochondriën.

“Dit is een laatste puzzelstukje dat tientallen jaren van studies uit laboratoria over de hele wereld met elkaar verbindt. Het lost een van de laatste mysteries op over hoe het signaal om nieuwe mitochondriën te maken is gekoppeld aan het oorspronkelijke signaal dat het energieniveau laag is', zegt Shaw, senior auteur en directeur van Salk's Cancer Center. “Deze ontdekking dat FNIP1 de kern vormt van de metabole stressrespons zal ons helpen gezond ouder worden, kankertumoren, neurodegeneratieve ziekten en nog veel meer te begrijpen. Dit is een fundamenteel cellulair proces dat verband houdt met veel ziekten en dat nog jaren in leerboeken zal staan."

Bijna 15 jaar geleden, Shaw's lab ontdekt dat een enzym genaamd AMPK verantwoordelijk was voor het starten van het verwijderingsproces van beschadigde mitochondriën. Daarna de ploeg vertoonde dat een onderdeel van dit verwijderingsproces is dat de cel beschadigde mitochondriën in honderden fragmenten breekt, vervolgens die fragmenten doorzoekt om de beschadigde delen te verwijderen en de functionele delen een nieuwe bestemming te geven. Maar de vraag bleef: hoe is de reparatie van beschadigde krachtpatsers verbonden met het signaal om vanaf nul nieuwe krachtpatsers te gaan maken?

Wanneer mitochondriën beschadigd zijn, of wanneer het suiker- (glucose) of zuurstofniveau in de cel daalt, daalt het energieniveau snel. Na een energiedaling van slechts 10 procent wordt AMPK geactiveerd. AMPK communiceert met een ander eiwit, TFEB genaamd, om genen te instrueren om 1) lysosomen (cellulaire recyclingcentra) te maken om beschadigde mitochondriën te verwijderen, en 2) vervangende mitochondriën. Maar hoe AMPK en TFEB communiceerden was onduidelijk.

Toen een nieuwe verdachte, FNIP1, meedeed aan het mysterie van metabole stress, lag het antwoord eindelijk binnen handbereik. FNIP1 is het meest recent ontdekte eiwit van het trio AMPK, TFEB en FNIP1. Jarenlang waren onderzoekers alleen in staat om FNIP1 met AMPK te verbinden, en dus dachten ze dat het misschien een wegwerp-aanwijzing of een afleidingsmanoeuvre was - in plaats daarvan was het de aanwijzing die de zaak oploste.

"Vele jaren geleden vermoedden we dat het FNIP1-eiwit belangrijk zou kunnen zijn voor AMPK-TFEB-communicatie die leidde tot de synthese en vervanging van mitochondriën in de cel tijdens metabole stress, maar we wisten niet hoe FNIP1 erbij betrokken was", zegt eerste auteur Nazma Malik, een postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Shaw. "Als het klopt, zou deze bevinding uiteindelijk AMPK en TFEB met elkaar verbinden, wat ons begrip van metabolisme en cellulaire communicatie zou verrijken en een nieuw doelwit voor therapieën zou bieden."

Om te bepalen of FNIP1 de ontbrekende schakel was tussen AMPK en TFEB, vergeleken de onderzoekers ongewijzigde menselijke niercellen met twee gewijzigde typen menselijke niercellen: een die AMPK volledig miste, en een andere die alleen de specifieke delen van FNIP1 miste waarmee AMPK praat. Het team ontdekte dat AMPK FNIP1 signaleert, dat vervolgens de poort opent om TFEB de kern van de cel binnen te laten. Zonder dat FNIP1 het signaal van AMPK ontvangt, blijft TFEB gevangen buiten de kern en is het hele proces van afbreken en vervangen van beschadigde mitochondriën niet mogelijk. En zonder deze robuuste reactie op metabolische stress zou ons lichaam - samen met de vele planten en dieren waarvan de cellen ook afhankelijk zijn van mitochondriën - niet effectief kunnen functioneren.

"Het was een lonende ervaring om dit project de afgelopen 15 jaar te zien evolueren", zegt Shaw, houder van de William R. Brody-leerstoel. "Ik ben trots op mijn toegewijde, getalenteerde team en ik kan niet wachten om te zien hoe deze monumentale vondst toekomstig onderzoek zal beïnvloeden - bij Salk en daarbuiten."

Andere auteurs zijn Bibiana I. Ferreira, Pablo E. Hollstein, Stephanie D. Curtis, Elijah Trefts, Sammy Weiser Novak, Jingting Yu, Rebecca Gilson, Kristina Hellberg, Lingjing Fang, Arlo Sheridan, Nasun Hah, Gerald S. Shadel en Uri Herenhuis van het Salk Instituut.

Het werk werd ondersteund door de National Institutes of Health (R35CA220538, P01CA120964, R01DK080425, NCI CCSG P30 CA014195 en R21 DC018237), de Leona M. en Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012-PG-MED002), een American Heart Association en Paul G. Allen Frontiers Group award (19PABH134610000), het Salk Institute's National Cancer Institute Cancer Center (CCSG P30 CA014195) en Nathan Shock Center for Aging Research (P30 AG068635), de Waitt Foundation, de National Science Foundation (NeuroNex award 2014862) , en de Glenn Foundation.

DOI: 10.1126/wetenschap.abj5559