단백질 구조는 바이러스가 세포를 점령하는 방법을 밝힙니다.

단백질 구조는 바이러스가 세포를 점령하는 방법을 밝힙니다.

Salk Institute와 협력자들은 바이러스가 숙주 DNA와 상호 작용할 때 바이러스 간의 주요 분자 차이를 보여줍니다.

LA JOLLA—최첨단 이미징 기술을 사용하는 Salk Institute 및 하버드 의과 대학 연구원들은 바이러스를 유사하게 만드는 단백질 복합체의 구조를 결정했습니다. 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)는 숙주 내에서 영구적인 감염을 확립합니다.

이전의 가정과는 달리, 새롭게 상세한 바이러스 단백질 복합체 구조는 이러한 유형의 분자 구조가 레트로바이러스에 따라 다르다는 것을 나타냅니다. 이 정보는 레트로바이러스가 인간 세포에 게놈 정보를 삽입하는 방법을 밝히는 데 도움이 되며 HIV와 같은 질병을 치료하는 것뿐만 아니라 유전적 돌연변이가 있는 환자에게 새로운 DNA를 전달하는 유전자 치료 방법을 개선하는 데에도 영향을 미칠 수 있습니다.

"레트로바이러스가 어떻게 통합되는지에 대한 세부 사항은 이전에 생각했던 것보다 훨씬 더 다르며 완전히 다른 감염 패턴으로 이어집니다."라고 Dmitry Lyumkis는 말합니다. 소크 펠로우 에 게재된 새 논문의 공동 선임 저자 자연 2월 18, 2016에.

레트로바이러스는 자신의 유전 정보를 숙주의 게놈에 삽입하여 본질적으로 숙주의 세포를 바이러스 제조 공장으로 전환합니다. 잘 알려진 레트로바이러스 HIV의 경우, 그 바이러스 유전자가 인간의 면역 세포에 통합되어 결국 그들을 죽입니다. 부분적으로는 단백질 복합체 구조에 대한 지식 부족으로 인해 발생하는 오랜 미스터리는 바이러스 DNA가 인간 게놈에 삽입되는 위치를 결정하는 것이었습니다.

인타솜(intasome)이라는 단백질 복합체는 바이러스 DNA를 인간 DNA에 비가역적으로 삽입하는 역할을 하며, 이는 레트로바이러스가 질병을 일으키도록 하는 중요한 단계입니다. HIV 자체의 인타솜은 연구하기 까다롭기 때문에 인타솜에 대해 알려진 것의 대부분은 원형 거품 바이러스(PFV)라고 하는 또 다른 레트로바이러스의 작업을 기반으로 합니다. HIV 인타솜과 관련된 표본 관련 문제에 비추어, Lyumkis와 Engelman은 Francis Crick Institute의 동료인 Peter Cherepanov와 함께 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV)에서 인타솜의 구조를 결정하기 시작했습니다. PFV보다 HIV와 더 밀접한 관련이 있습니다.

"MMTV 인타좀 구조는 레트로바이러스 DNA 통합의 구조적 기초에 대한 예상치 못한 새로운 패러다임을 정의합니다.

MMTV의 분자 구조를 결정하기 위해 팀은 기존 이미징 기술에 비해 몇 가지 장점이 있는 접근 방식인 극저온 전자 현미경(cryoEM)이라는 최신 기술을 사용했습니다. 예를 들어, 연구자들은 단백질을 이미지화하기 위해 결정 형태로 유도할 필요가 없습니다. X선 결정학의 보다 일반적인 기술에 필요한 적중 또는 미스 프로세스입니다. cryoEM에서 단백질은 대신 액체 용액에서 직접 동결됩니다. 그런 다음 전자 빔이 동결된 샘플에서 어떻게 편향되는지 측정함으로써 과학자들은 단백질의 구조를 결정할 수 있습니다.

Lyumkis는 이 최첨단 기술을 사용하여 바이러스 DNA 가닥에 결합된 MMTV 인타좀의 구조(구조가 숙주 세포를 침범했을 때 보이는 방식)를 자세히 설명했습니다. 연구팀은 PFV 복합체가 XNUMX개의 바이러스 DNA 가닥에 결합된 인테그라제(integrases)라고 불리는 XNUMX개의 단백질 구성요소로 구성되어 있는 반면, MMTV 어셈블리는 XNUMX개의 바이러스 DNA 조각당 XNUMX개의 인테그라제 분자를 가지고 있음을 발견했습니다.

Lyumkis는 이 중요한 구조적 차이는 복합체가 바이러스 DNA를 게놈에 삽입할 준비가 되었을 때 숙주 DNA와 다르게 상호 작용한다는 것을 의미한다고 말합니다. PFV는 호스트 게놈에서 심하게 구부러진 부분을 선호하는 반면 MMTV는 DNA의 직선 스트레치를 선택합니다. HIV에 대한 선호도는 미스터리로 남아 있지만 새로운 관찰은 HIV 및 기타 레트로바이러스에 대한 과거 및 미래 데이터를 해석할 수 있는 예상치 못한 분자 구조를 제공합니다.

Lyumkis와 Engelman 팀은 현재 MMTV 인타좀 복합체가 바이러스 통합 단계에서 거치는 일련의 사건을 이해하기 위해 노력하고 있습니다. 즉, 바이러스 DNA 결합에서 숙주 DNA 캡처 및 바이러스 DNA 삽입을 숙주 게놈으로 촉매하는 것입니다. Lyumkis는 또한 HIV 인타좀 분자 복합체 자체를 연구하기 위해 cryoEM 기술을 적용할 계획입니다. Lyumkis는 "기술 인프라가 갖춰져 있으므로 이제 cryoEM을 사용하여 까다롭고 제대로 작동하지 않는 표본을 처리할 수 있다고 생각합니다."라고 덧붙입니다.

이 연구에 참여한 다른 연구자들은 Allison Ballandras-Colas와 Tamaria G. Dewdney였습니다. 다나-파버 암 연구소 및 하버드 의과대학; 솔크 연구소의 모니카 브라운; Nicola J. Cook과 Peter Cherepanov의 프랜시스 크릭 연구소; 그리고 Borries Demeler의 텍사스 대학교 건강 과학 센터.

작업과 관련된 연구원은 보조금으로 지원되었습니다. 건강의 국립 연구소 밸리 Leona M.과 Harry B. Helmsley 자선 신탁 밸리 National Science Foundation 및 샌 안토니오 암 연구소.