미토콘드리아는 세포 스트레스에 대한 "탄광의 카나리아"입니다.

미토콘드리아는 세포 스트레스에 대한 "탄광의 카나리아"입니다.

Salk 연구원의 발견은 일부 암이 화학 요법에 저항하는 방법을 설명하는 데 도움이 됩니다.

LA JOLLA—대부분의 세포에 존재하는 작은 구조인 미토콘드리아는 에너지 생성 기계로 알려져 있습니다. 이제 Salk 연구원들은 미토콘드리아의 새로운 기능을 발견했습니다. 세포가 스트레스나 화학 요법과 같이 DNA를 손상시킬 수 있는 화학 물질에 노출될 때 분자 경보를 울립니다. 결과는 온라인에 게시됨 자연 대사 9년 2019월 XNUMX일에 종양이 화학 ​​요법에 내성이 생기는 것을 방지하는 새로운 암 치료법으로 이어질 수 있습니다.

“미토콘드리아는 DNA 스트레스를 감지하는 첫 번째 방어선 역할을 합니다. 미토콘드리아는 세포의 나머지 부분에 '이봐, 난 공격을 받고 있으니 스스로를 보호하는 게 좋을 거야'라고 말합니다.”라고 말합니다. 제럴드 샤델, Salk의 분자 및 세포 생물학 연구소의 교수이자 생의학 분야의 Audrey Geisel 의장입니다.

세포가 기능하는 데 필요한 대부분의 DNA는 세포의 핵 내부에서 발견되며, 염색체에 포장되어 있고 양쪽 부모로부터 유전됩니다. 그러나 미토콘드리아는 각각 어머니에게서 자손에게만 전달되는 고유한 작은 DNA 원(미토콘드리아 DNA 또는 mtDNA라고 함)을 포함합니다. 그리고 대부분의 세포에는 수백 또는 수천 개의 미토콘드리아가 포함되어 있습니다.

Shadel의 연구실 그룹 이전에 보여 줬던 세포는 미토콘드리아에서 바이러스를 방출하고 세포의 방어를 강화하는 면역 반응을 시작함으로써 침입하는 바이러스에 반응하는 방식과 유사하게 부적절하게 포장된 mtDNA에 반응합니다.

새로운 연구에서 Shadel과 그의 동료들은 손상된 mtDNA가 세포 내부로 방출될 때 어떤 분자 경로가 활성화되는지 더 자세히 조사하기 시작했습니다. 그들은 일반적으로 바이러스의 존재에 의해 활성화되는 인터페론 자극 유전자(ISG)로 알려진 유전자의 하위 집합에 집중했습니다. 그러나이 경우 팀은 유전자가 바이러스에 의해 켜진 ISG의 특정 하위 집합이라는 것을 깨달았습니다. 그리고 이와 동일한 ISG 하위 집합은 종종 독소루비신과 같은 DNA 손상 물질을 사용한 화학 요법에 대한 내성이 생긴 암세포에서 활성화되는 것으로 밝혀졌습니다.

암을 파괴하기 위해 독소루비신은 핵 DNA를 표적으로 삼습니다. 그러나 새로운 연구는 이 약물이 mtDNA의 손상과 방출을 유발하여 ISG를 활성화한다는 사실을 발견했습니다. 이 그룹이 발견한 ISG의 이 하위 집합은 핵 DNA를 손상으로부터 보호하는 데 도움을 주어 화학 요법 약물에 대한 내성을 증가시킵니다. Shadel과 그의 동료들이 흑색종 암 세포에서 미토콘드리아 스트레스를 유도했을 때, 세포는 배양 접시와 심지어 마우스에서 성장했을 때 더 높은 수준의 ISG가 세포의 DNA를 보호했기 때문에 독소루비신에 대한 내성이 더 커졌습니다.

Shadel은 "아마도 미토콘드리아 DNA가 각 세포에 매우 많은 사본으로 존재하고 자체 DNA 복구 경로가 적다는 사실이 DNA 스트레스에 대한 매우 효과적인 센서가 되게 합니다"라고 말했습니다.

그는 대부분의 경우 mtDNA가 손상되기 더 쉽다는 것이 아마도 좋은 일이라고 지적합니다. mtDNA는 건강한 세포를 보호하기 위해 탄광에서 카나리아처럼 작용합니다. 그러나 암세포에서 독소루비신은 먼저 mtDNA를 손상시키고 분자 경보를 울림으로써 암세포의 핵 DNA를 손상시키는 데 덜 효과적일 수 있음을 의미합니다.

Shadel은 "암 치료 중 미토콘드리아 DNA의 손상이나 방출을 방지할 수 있다면 이러한 형태의 화학 요법 내성을 예방할 수 있다고 말합니다."라고 말합니다.

그의 그룹은 mtDNA가 정확히 어떻게 손상되고 방출되는지, 손상을 방지하기 위해 세포 핵의 ISG에 의해 어떤 DNA 복구 경로가 활성화되는지에 대한 향후 연구를 계획하고 있습니다.

이 연구의 다른 저자로는 Zheng Wu, Kailash Mangalhara, Alva Sainz, Laura Newman, Victoria Tripple 및 Salk의 Susan Kaech가 있습니다. Yale 의과대학의 Sebastian Oeck, Lizhen Wu, Qin Yan, Marcus Bosenberg, Yanfeng Liu, Parker Sulkowski 및 Peter Glazer; 텍사스 A&M 의과대학의 Phillip West; 매사추세츠 대학교 의과대학의 Xiao-Ou Zhang.

관련된 작업과 연구원들은 국립 보건원, 텍사스 암 예방 및 연구소, 보건 담당 차관실, 중국 장학금 상담실, Salk Excellerators Postdoctoral Fellowship 및 George E. Hewitt Foundation for Medical Research 박사후 연구원.

DOI : 10.1038/s42255-019-0150-8