위치, 위치, 위치: 세포막이 촉진
RAS 단백질 상호 작용

위치, 위치, 위치: 세포막은 RAS 단백질 상호작용을 촉진합니다.

Salk 과학자들은 암 치료제를 개선할 수 있는 RAS 단백질이 결합하고 파괴되는 방식을 밝힙니다.

LA JOLLA—많은 암 치료제가 RAS라고 하는 인간에서 가장 일반적으로 변이되는 암 유전자를 효과적으로 표적으로 삼지 못합니다. 자, 소크 교수 제프리 월 그리고 과학자 팀은 처음으로 정상 RAS가 돌연변이 RAS 및 살아있는 세포의 다른 단백질과 어떻게 상호 작용하는지에 대한 세부 사항을 발견했습니다. 에 발표된 연구 결과 국립과학원 회보 18년 2020월 XNUMX일에 더 나은 RAS 표적 암 치료제 개발에 도움이 될 수 있습니다.

"RAS 단백질은 많은 암에서 RAS 유전자가 변이(돌연변이)되었기 때문에 수십 년 동안 연구되어 왔지만 문제를 연구하기 위한 보다 정교한 도구를 개발함에 따라 여전히 새로운 것을 배울 수 있습니다."라고 말합니다. 선거, 공동 교신저자, Salk 유전자 발현 연구소 교수, Daniel and Martina Lewis Chair 보유자. "우리는 암과 관련된 돌연변이 RAS 단백질을 억제하기 위한 치료 전략을 알리는 데 도움이 될 RAS 효소 활동을 조절하는 새로운 메커니즘을 확인했습니다."

RAS 유전자 계열은 세포 통신("신호") 및 성장을 조절하는 데 도움이 됩니다. 그러나 이전 연구에서는 돌연변이 RAS가 대부분의 췌장암을 포함하여 여러 유형의 암에서 종양 성장을 촉진하는 과정을 조절하는 능력에서 정상 RAS와 차이가 있음을 시사합니다. 과학자들은 오랫동안 암 관련 RAS 활동을 목표로 시도했지만 이는 매우 어려운 것으로 판명되었습니다. 정상 및 돌연변이 RAS가 세포에서 어떤 단백질과 상호 작용하는지 이해하려는 노력은 테스트 튜브에서 세포 환경을 복제하는 것이 어렵기 때문에 모순된 답변을 제공했습니다. 그리고 이전 연구에서는 정상 RAS 단백질이 돌연변이 RAS 단백질에 결합하여 종양 성장을 억제할 수 있다고 제안했지만 이러한 상호 작용이 정확히 어떻게 발생했는지는 알려지지 않았습니다.

“우리는 기존 우리 연구실에서 개발한 유전자 기술이 연구를 주도한 Salk 프로젝트 과학자인 Yao-Cheng (Leo) Li는 이렇게 말했습니다. “RAS의 기능을 이해하는 열쇠는 세포막에서 단백질 상호 작용을 정확하게 분석할 수 있다는 것입니다. 이 새로운 기술을 통해 우리는 그렇게 할 수 있습니다.”

축구팀이 복잡한 플레이를 쉽게 수행하는 것을 보는 것과 유사하게 팀은 고성능 유전자 도구(반딧불이처럼 상호작용하는 단백질이 빛을 발할 수 있도록 함)를 사용하여 RAS가 다른 단백질과 상호작용하는 방식과 돌연변이 형태를 조사했습니다. 살아있는 세포 내에서. 그들은 한 RAS 단백질이 다른 RAS 단백질과 상호작용하기 위해서는 세포막에 근접해야 한다는 것을 발견했습니다.m막다 a연관 f촉진 i상호 작용”(MAFI). 세포막은 자체 및 세포막의 동일한 위치에 국한되는 일부 다른 단백질과의 RAS 상호 작용에 필요하며, 이것이 이러한 상호 작용이 이전에 시험관 연구에서 발견되지 않은 이유입니다.

연구팀은 또한 예기치 않게 세포에서 RAS 단백질의 양을 조절하는 새로운 메커니즘을 발견했습니다. 그들은 RAS와 강력하게 상호작용하는 단백질의 작은 조각을 막에 배치하면 MAFI가 이 단백질이 RAS에 매우 밀접하게 결합할 수 있게 하고 이것이 RAS 기능을 더 잘 억제하여 비활성 RAS 복합체를 생성할 수 있음을 발견했습니다. 세포는 이러한 "하우스 클리닝"을 수행하기 위해 리소좀이라는 작은 구조를 사용하여 비활성 RAS 복합체를 탐지하고 제거하는 메커니즘을 가지고 있습니다. RAS 단백질을 제거한 결과 세포가 죽었기 때문에 이 새롭고 예상치 못한 발견은 새로운 암 치료제 개발에 도움이 될 수 있습니다.

"이러한 발견은 RAS 신호 조절의 새로운 메커니즘을 정의합니다."라고 논문의 저자이자 Salk 박사후 연구원인 Nikki Lytle은 말합니다. "이는 RAS 억제를 위한 예상치 못한 모델을 제공하며, 이는 미래에 돌연변이 RAS를 표적으로 삼는 새로운 전략으로 이어질 수 있습니다."

앞으로 연구원들은 그들의 발견이 악성 세포를 표적으로 삼을 수 있는 나노입자 또는 바이러스와 관련된 최첨단 접근법을 통한 약물 전달을 필요로 할 수 있는 새로운 종류의 RAS 표적 치료제를 개발하는 데 활용될 수 있기를 희망합니다.

다른 저자로는 Salk의 Luke Wang; 텍사스 대학교 MD Anderson 암 센터의 Seth T. Gammon, Margie N. Sutton, Robert C. Bast, Jr. 및 David Piwnica-Worms; Tikvah K. Hayes와 Chapel Hill에 있는 North Carolina 대학의 Channing J. Der; 샌프란시스코 캘리포니아 대학의 Frank McCormick.

이 작업은 Salk Cancer Center Core Grant(CA014195), Susan G. Komen Foundation(SAC110036), NIH/National Cancer Institute(R35 CA197687), Leona M. 및 Harry B. Helmsley Charitable Trust(2012- PG-MED002), Freeberg 재단, Greenfields, Sorrento Biosciences 및 Genentech.

DOI : 10.1073 / pnas.2000848117