2000 년 7 월 27 일
La Jolla, CA – The Salk Institute의 과학자들은 약물을 포함하여 체내에서 잠재적으로 독성이 있는 물질을 감지하는 인간 유전자가 장착된 유전자 조작 마우스를 만들었습니다.
트랜스제닉 또는 소위 "인간화" 마우스는 동물에 내장된 인간과 유사한 시스템에서 잠재적인 약물-약물 상호 작용 및 내성을 테스트하기 위해 제약 산업에서 사용되는 기본 도구가 되어야 합니다. 지금까지 업계에서는 환자를 제외하고 잠재적으로 유해한 반응을 테스트하는 다른 효과적인 방법이 없었습니다.
"약물 안전성과 약물 개발을 위한 생체 내 분석을 실제로 수행할 수 있는 최초의 기회를 제공합니다."라고 말했습니다. 로날드 M. 에반스, Salk의 Gene Expression Laboratory의 교수 겸 이사이자 Nature 최신호에 게재된 논문의 주요 저자입니다.
Evans 연구실의 박사 후 연구원이자 논문의 주저자인 Wen Xei는 “이 인간 수용체 유전자를 설치류에 전달함으로써 인간 약물에 반응해야 하는 이상적인 시스템을 만들었습니다.
SXR(스테로이드 및 제노바이오틱스 수용체용)이라고 하는 이식된 유전자는 원래 1993년 Evans의 실험실에서 분리되었습니다. 연구원들이 BXR이라는 개구리 유전자에 대해 인간 대응물 또는 상동체를 찾는 동안 발견되었습니다.
향후 몇 년 동안 Evans 팀은 SXR을 수천 건의 테스트에 적용했습니다. 무엇보다도 이 그룹은 SXR이 잠재적으로 유해한 물질의 존재를 감지할 뿐만 아니라 물질을 갈아서 잔류물을 씻어내는 신진대사 쓰레기 처리를 유발하는 생물학적 보초 역할을 한다는 것을 발견했습니다.
그들은 또한 센서가 신체에서 이물질과 독소를 분해하고 제거하는 역할을 하는 것으로 알려진 두 기관인 간과 장에 주로 상주한다는 것을 확인했습니다. 이 그룹은 또한 센서가 광범위한 천연 및 합성 화합물을 분해하는 것으로 알려진 시토크롬 P450이라는 효소 계열을 제어한다는 사실을 발견했습니다.
이러한 초기 연구에서는 SXR이 DHEA, 알레르겐 및 특정 처방약과 같은 스테로이드를 포함하여 광범위한 외부 물질 또는 생체이물에 의해 활성화된다는 사실을 확인했습니다.
SXR의 가장 강력한 활성제 중에는 결핵 및 기타 특히 완고한 감염을 치료하는 데 일반적으로 사용되는 항생제인 리팜피신이 있습니다. 이것은 리팜피신이 생체이물 반응을 유발하는 "황금 표준"으로 간주되기 때문에 특히 흥미로웠습니다.
또한 리팜피신을 복용하는 피임약을 복용하는 여성이 놀라운 소식을 접할 수 있다는 사실도 밝혀졌습니다.
"그들은 소위 '기적의 아기'를 얻습니다. 생체이물 시스템을 활성화하면 리팜피신과 같은 약물을 제거할 뿐만 아니라 복용 중인 다른 약물도 제거할 수 있기 때문입니다."라고 March of Dimes Molecular 회장인 Evans는 말했습니다. Salk의 발달 생물학.
"그래서 이것이 약물-약물 상호 작용을 유발하는 방법입니다."라고 그는 계속했습니다. “한 가지 약물이 시스템을 활성화하면 갑자기 두 번째 또는 세 번째 약물에 내성이 생깁니다. 그리고 당신은 거의 모든 것이 좋지 않은 모든 종류의 결과를 가질 수 있습니다.
"예를 들어, HIV 약, 항생제, 피임약은 무용지물이 됩니다."
마찬가지로 인기 있는 약초 항우울제인 세인트 존스 워트(St. John's wort)가 제노바이오틱스 반응을 자극하여 피임약을 포함한 다른 약물의 작용을 효과적으로 중화시킨다는 것이 최근 보고되었습니다.
"이 연구에서 우리가 발견한 것은 피임약을 복용하고 세인트 존스 워트를 복용하는 여성이 임신한다는 것입니다."라고 Evans는 말했습니다. "약초가 약초뿐만 아니라 피임약도 제거하는 대사를 유도하기 때문입니다."
대부분의 경우 제약 산업은 제노바이오틱스 반응을 테스트하기 위한 모델로 정상적인 생쥐와 쥐에 주로 의존해 왔습니다. 그러나 많은 연구에서 설치류 모델이 신뢰할 수 없음을 보여줍니다.
예를 들어, 항생제 리팜피신은 인간 SXR을 활성화하지만 쥐나 생쥐에서는 전혀 효과가 없습니다.
그러나 이제 Salk 과학자들은 유전적으로 인간 SXR 수용체가 장착된 마우스를 만들었고, 설치류 버전의 생체이물 센서는 제거되거나 "녹아웃"되었습니다.
네이처(Nature) 논문에서 Evans가 이끄는 팀은 일반적인 마우스에 대한 인기 있는 마취제의 작용을 제노바이오틱 반응이 지속적으로 켜져서 이제 대부분의 약물의 영향에 저항하는 형질전환 SXR 마우스와 비교했습니다. 모든 정상 쥐는 마취제를 투여한 후 적어도 XNUMX분 동안 잠을 잤지만 형질전환 쥐는 깨어 있었다.
"그래서 이것은 유전자 네트워크의 활성화, 이 경우 생체이물 반응 네트워크가 약물에 대한 내성을 부여하는 방법을 보여줍니다."라고 Evans는 말했습니다.
이 연구는 또한 이 수용체가 종에서 종으로 어떻게 진화했는지를 강조한다고 연구자들은 말했습니다.
Evans는 "설치류의 식단에는 다른 종류의 외부 및 잠재적 독성 물질이 포함될 수 있기 때문에 설치류 수용체는 인간 수용체와 다소 다릅니다."라고 말했습니다.
"우리는 그 차이를 동물이 점유한 진화적 틈새의 특징으로 보고 있습니다. 그리고 그들의 식단과 환경 때문에 마주치는 독특한 환경 독소의 종류입니다."
또한 연구에 참여한 Bruce Blumberg는 현재 University of California, Irvine에 있습니다. 콜로라도 주 볼더에 있는 콜로라도 대학교 건강 과학 센터의 Joyce L. Barwick 및 Philip S. Guzelian; Brent A. Neuschwander-Tetri 및 Elizabeth M. Brunt, St. Louis University School of Medicine in St. Louis, Mo.; 그리고 Michael Downes와 Cynthia M. Simon, 둘 다 Salk에서.
연구를 위한 연구는 국립 보건원과 G. Harold 및 Leila Y. Mathers Charitable Foundation의 보조금으로 지원되었습니다.
캘리포니아주 라호야에 위치한 Salk Institute for Biological Studies는 생명 과학의 근본적인 발견, 인간의 건강과 상태 개선, 미래 세대의 연구원 교육에 전념하는 독립적인 비영리 기관입니다. 이 연구소는 1960년 MD 조나스 솔크(Jonas Salk)가 샌디에고 시로부터 토지를 기부하고 March of Dimes Birth Defects의 재정 지원을 받아 설립했습니다.
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