셀의 발전소가 공격에서 살아남는 방법

셀의 발전소가 공격에서 살아남는 방법

Salk 과학자들은 손상 후 미토콘드리아가 어떻게 회복되는지 발견하여 암, 당뇨병 및 뇌 질환에 대한 단서를 제공합니다.

LA JOLLA—세포의 발전기인 미토콘드리아는 생명에 필수적입니다. 독극물, 환경적 스트레스 또는 유전적 변이로 인한 공격을 받으면 세포는 이 발전소를 분해하고 손상된 조각을 벗겨내어 사용 가능한 미토콘드리아로 재조립합니다.

이제 Salk Institute의 과학자들은 세포가 위협에 대한 중요한 반응을 유발하는 예상치 못한 방법을 발견하여 다음과 같은 장애에 대한 통찰력을 제공합니다. 미토콘드리아 질환, 암, 당뇨병 및 신경퇴행성 질환, 특히 미토콘드리아 기능 장애와 관련된 파킨슨병. 이 작품은 15년 2016월 XNUMX일에 과학.

"외부 약탈자들이 세포의 발전소인 미토콘드리아로 들어오면 이에 대한 반응으로 발전소는 더 작은 조각으로 부서집니다."라고 말합니다. 루벤 쇼, 분자 및 세포 생물학 연구소의 수석 저자이자 Salk 교수.

평균적인 인간 세포에서 100~500개의 미토콘드리아가 ATP 분자의 형태로 에너지를 생산합니다. 이 분자는 세포의 나머지 부분에 전력을 전달하는 배터리처럼 작동합니다. 주어진 시간에 하나 또는 두 개의 미토콘드리아 조각(분열) 또는 재형성(융합)이 손상된 부분을 순환합니다. 그러나 시안화물이나 비소와 같은 독극물 또는 기타 위험 요소가 미토콘드리아를 위협하면 대량 조각화가 발생합니다.

연구원들은 미토콘드리아에 영향을 미치는 약물로 치료할 때 미토콘드리아가 이러한 분열을 겪는다는 것을 수년 동안 알고 있었지만, 미토콘드리아 손상이 어떻게 감지되고 그것이 어떻게 빠른 핵분열 반응을 유발하는지에 대한 생화학적 세부 사항은 지금까지 명확하지 않았습니다.

새로운 작업에서 Salk 팀은 세포가 미토콘드리아 손상에 노출되면 중앙 세포 연료 게이지인 AMPK 효소가 미토콘드리아에 비상 경보를 보내 많은 작은 미토콘드리아 조각으로 분해하도록 지시한다는 사실을 발견했습니다. 흥미롭게도 AMPK는 널리 사용되는 당뇨병 치료제인 메트포르민과 운동 및 제한된 식단에 의해 활성화됩니다. 새로운 연구 결과는 이러한 치료법의 이점 중 일부가 미토콘드리아 건강을 증진시키는 효과에서 비롯될 수 있음을 시사합니다.

Shaw의 그룹과 다른 사람들의 이전 연구는 손상된 미토콘드리아 조각을 재활용하는 데 도움이 될 뿐만 아니라 새로운 미토콘드리아를 만들기 위해 세포에 신호를 보내는 데 있어 AMPK의 역할을 밝혀냈습니다. 그러나 미토콘드리아 분열을 빠르게 촉발하는 이 새로운 역할은 "AMPK를 미토콘드리아 건강과 장기적인 웰빙의 중심에 놓습니다"라고 William R. Brody 의장이기도 한 Shaw는 말합니다.

처음 몇 분 동안 정확히 무슨 일이 일어나는지 밝히기 위해 팀은 유전자 편집 기술 CRISPR을 사용하여 세포에서 AMPK를 삭제했으며 독극물이나 다른 위협이 미토콘드리아에 도입되더라도 AMPK 없이는 조각나지 않는다는 것을 보여주었습니다. 이것은 AMPK가 어떻게든 미토콘드리아에 직접적으로 작용하여 단편화를 유도한다는 것을 나타냅니다.

그런 다음 그룹은 미토콘드리아에 공격을 보내지 않고 화학적으로 AMPK를 활성화하는 방법을 살펴보았습니다. 놀랍게도 그들은 AMPK를 활성화하는 것만으로도 미토콘드리아가 손상되지 않고 분열되기에 충분하다는 것을 발견했습니다.

“결과가 얼마나 흑백인지 믿을 수 없었습니다. AMPK를 켜는 것만으로도 미토콘드리아 독극물만큼 많은 단편화가 발생합니다.”라고 Shaw는 말합니다.

연구팀은 그 이유를 발견했습니다. 세포의 발전소가 중단되면 세포 주위에 떠다니는 에너지(ATP)의 양이 낮아집니다. 불과 몇 분 후, AMPK는 세포에서 이러한 에너지 감소를 감지하고 미토콘드리아로 급히 이동합니다. 경비원이 화재 경보기를 울리는 것처럼 AMPK는 미토콘드리아 외부 막에 있는 수용체를 활성화하여 조각화하라는 신호를 보냅니다.

더 자세히 조사한 결과 연구원들은 AMPK가 실제로 미토콘드리아 핵분열 인자(MFF)라고 하는 미토콘드리아 수용체의 두 영역에 작용하여 프로세스를 시작한다는 사실을 발견했습니다. MFF는 미토콘드리아를 꼬고 부수기 위해 구슬 올가미처럼 미토콘드리아를 묶고 감싸는 단백질인 Drp1을 호출합니다.

"우리는 MFF가 미토콘드리아에 더 많은 Drp1을 호출하기 위해 AMPK에 의한 MFF의 변형이 필요하다는 것을 발견했습니다. "AMPK가 경보를 보내지 않으면 MFF는 Drp1을 호출할 수 없으며 손상 후 미토콘드리아의 새로운 조각화가 없습니다."

논문의 다른 제XNUMX저자이자 Salk 연구원인 Sébastien Herzig에 따르면, 연구팀은 앞으로 이 신호 전달 경로가 특정 세포 유형에 어떤 다른 결과를 가져오는지 다루는 데 관심이 있습니다. "우리는 미토콘드리아와 AMPK 간의 통신 결함이 다른 조직, 특히 뇌, 근육 및 심장과 같은 건강한 미토콘드리아에 크게 의존하는 조직에 어떤 영향을 미치는지 알고 싶습니다."라고 Herzig는 말합니다.

Toyama는 “한편으로 AMPK는 제2형 당뇨병, 면역 질환 및 암에 중요한 것으로 알려져 있습니다. 한편, 미토콘드리아 기능 장애는 대사 질환 및 신경 퇴행성 질환과 관련하여 증가하고 있습니다. 우리는 주요 질병에 영향을 미치는 이 두 가지를 연결하는 첫 번째 단계를 만들고 있습니다.”

이 작업의 다른 저자는 Salk Institute의 Kristina Hellberg와 Nathan P. Young이었습니다. Julien Courchet, Tommy L. Lewis Jr. 및 Franck Polleux of Columbia University; 및 Oliver C. Losón, Hsiuchen Chen 및 David C. Chan의 캘리포니아 기술 연구소.

이 작업은 부분적으로 하워드 휴즈 의학 연구소, NIH Leona M. 및 Harry B. Helmsley 자선 신탁.