2008 년 8 월 25 일

세포를 젊게 유지: 텔로미어 형성 단백질이 주름 안으로 끌어당기는 방법

소크 뉴스


세포를 젊게 유지: 텔로미어 형성 단백질이 주름 안으로 끌어당기는 방법

La Jolla, CA – 간단한 세포 작업을 수행하는 데는 한두 개의 단백질만 필요할 수 있지만 텔로미어로 알려진 염색체의 끝을 돌보는 것과 같은 생사 문제는 서로 상호 작용하는 단백질 크루를 필요로 합니다. 공동의 목표이지만 각각은 전문적인 작업이 있습니다.

Salk Institute for Biological Studies의 연구원들은 비키 룬드블라드, 분자 및 세포 생물학 연구소의 교수인 박사는 염색체 끝을 늘리는 데 도움을 주어 조기 성장 정지로부터 세포를 구하는 단백질이 공통 접힘을 통해 보고해야 할 위치를 인식할 가능성이 있음을 발견했습니다. 이러한 연구 결과는 24월 XNUMX일자 온라인 판에 미리 보고되었습니다. 자연구조와 분자생물학.

컴퓨터로 생성된 3D 모델은 Est3가 효모 텔로머라아제와 상호 작용할 수 있도록 하는 아미노산 잔기(빨간색으로 표시)를 식별하는 데 중요한 역할을 했습니다. 녹색 점은 Est3가 텔로미어에서 기능을 수행하는 데 중요한 아미노산 잔기를 나타냅니다.

이미지: Salk Institute for Biological Studies의 Edward Mandell 제공

Lundblad는 "우리 연구는 텔로미어와 상호작용하는 핵심 단백질에 의해 나타나는 특정 3차원 모양을 예측했습니다. "이 예측은 이제 우리에게 이 단백질에 대한 연구를 추진하는 중요한 도구를 제공했습니다."

세포가 분열할 때 텔로미어(각 염색체의 끝에서 연장되는 반복적인 DNA의 꼬리)는 점진적으로 짧아집니다. 텔로미어는 세포 시계와 같은 기능을 합니다. 텔로미어가 결정적으로 뭉툭한 세포가 되면 더 이상 분열할 수 없고 세포 "노화"라고 하는 성장 정지를 겪을 수 있습니다. 다행스럽게도 세포의 일생 동안 텔로머라제로 알려진 효소 복합체는 각 세포 분열 후 텔로미어를 보다 젊은 길이로 복원하는 역할을 합니다.

인간 텔로머라제의 정확한 구조는 아직 알려지지 않았지만 Lundblad는 RNA 리본에 복합된 2개의 Est 단백질을 포함하는 발아 효모 등가물을 정의했습니다. 프로세스를 조율하십시오. 그러나 두 단백질이 원활하게 작동하도록 보장하는 방법은 여전히 ​​불분명했습니다.

Lundblad 그룹의 이전 연구는 Est1에 대한 이 질문에 이미 답을 제시했습니다. 그들은 Est가 텔로머라제 복합체를 텔로미어로 끌고 가는 것을 보여주었습니다. 이 활동은 효모 세포가 지속적으로 분열하는 데 필요합니다. "Est1이 없으면 텔로머라제가 염색체 끝에 도달할 수 없으므로 텔로미어가 짧아집니다."라고 Lundblad는 설명했습니다.

현재 연구에서 Lundblad와 공동 제3저자인 이재성 박사후 연구원과 대학원생 Edward Mandell은 먼저 컴퓨터 생성 3차원 구조를 조사하여 EstXNUMX에 관심을 돌렸습니다. 그들은 다른 여러 텔로미어 단백질과 마찬가지로 EstXNUMX가 "OB" 접힘으로 알려진 구조적 요소를 나타냄을 발견했습니다. 컴퓨터 모델을 사용하여 주름 표면을 면밀히 조사한 결과 그룹은 주름의 한 면에 있는 특정 아미노산이 텔로머라제 복합체와의 상호 작용에 필요할 수 있다고 예측했습니다.

힘든 벤치워크를 통해 그들의 예측을 확인했습니다. 그룹은 각 후보 아미노산을 개별적으로 생화학적으로 비활성화하고 각 돌연변이 단백질을 효모 세포에 다시 넣은 다음 조작이 텔로미어 길이 또는 세포 생존에 어떤 영향을 미치는지 모니터링했습니다.

그들의 철저한 분석은 텔로머라제 조절 측면에서 매우 유익한 것으로 입증되었습니다. 단백질 표면의 한 쪽에 있는 소수의 의심스러운 아미노산의 불활성화는 더 짧은 텔로미어를 생성하여 텔로머라제가 이제 심각하게 손상되었음을 보여줍니다.

하나의 아미노산 클러스터의 변경으로 인해 Est3가 다른 Est 단백질 파트너와 상호 작용하지 못합니다. 두 번째 아미노산 세트를 파괴하면 텔로머라제 복합체는 손상되지 않지만 비활성 Est3 단백질이 남습니다. Est3를 비활성화시키는 원인을 해결하는 것은 현재 진행 중인 조사의 대상입니다.

Lundblad는 “최근 단백질 구조를 예측할 수 있는 능력이 향상되면서 이제 기능이 신비로웠던 Est3와 같은 단백질을 포함하여 많은 단백질에 대한 자세한 분석이 가능해졌습니다.

예상하지 못했지만 매우 흥미로운 발견은 Est3 구조와 다른 단백질의 구조를 비교한 결과였습니다. 이 그룹은 Est3가 TPP1이라고 불리는 포유류의 텔로미어 관련 단백질과 매우 유사하다는 것을 발견했습니다. Lundblad는 "TPP1이 텔로머라제 복합체의 하위 단위가 아니기 때문에 이것은 놀라운 일입니다."라고 Lundblad는 설명했습니다. 대신에 TPP1의 역할은 얽히고 설킨 염색체 끝을 손상된 DNA로 오인할 수 있는 세포 복구 효소에 결합하여 텔로미어를 보호하는 것입니다. .

텔로머라제 활성을 조절하는 요인은 생물 의학에서 매우 뜨거운 주제입니다. 느린 텔로머라제 활성은 조기 세포 사멸을 촉진하고 텔로미어 단축을 통해 노화 질병의 기초가 될 수 있는 반면, 과활성 텔로머라제는 통제되지 않은 세포 분열 및 암과 관련된 세포 불멸을 촉진할 수 있습니다.

개별 기능을 제공하는 텔로미어 관련 단백질의 공통 구조는 시그니처 OB-접힘에 의해 예시된 공유 단백질 모티프가 항상 단백질이 수행하는 생화학적 작업을 결정하는 것이 아니라 수행 위치를 나타내는 신호라는 추가 증거입니다.

또는 Lundblad가 결론을 내렸습니다.

또한 이 연구에 기여한 연구원에는 대학원생 Timothy Tucey와 Lundblad 연구실의 대학원생이었던 Danna Morris가 포함됩니다.

이 연구는 NIH의 국립 노화 연구소(National Institute on Aging)의 자금 지원을 받았습니다.

캘리포니아 라호야에 있는 Salk Institute for Biological Studies는 생명 과학의 근본적인 발견, 인간 건강 개선 및 미래 세대의 연구원 교육에 전념하는 독립적인 비영리 조직입니다. 1955년에 소아마비 백신으로 치명적인 소아마비를 거의 근절한 의학박사 Jonas Salk는 1965년 샌디에이고 시에서 기부한 토지와 March of Dimes의 재정적 지원으로 연구소를 열었습니다.

자세한 내용은

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